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Medizin

21. Juni 2017
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PARP-Inhibitor Niraparib – bedeutender Fortschritt in der Behandlung des Ovarialkarzinoms

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die nach einer Platin-haltigen Chemotherapie ein Rezidiv erleiden, verlängert eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib signifikant und klinisch relevant das progressionsfreie Überleben aller Patientinnen, unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus. Es wird erwartet, dass Niraparib nach der Zulassung einen festen Platz im Therapiealgorithmus des Ovarialkarzinoms erhalten wird. Dies ist das Fazit der Referenten eines Symposiums im Rahmen der Jahrestagung der österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO Österreich) Ende April 2017 in Salzburg.
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Das Ovarialkarzinom ist eine genetisch heterogene Erkrankung, betonte Prof. Dr. Alexander Reinthaller, Wien, im Rahmen des Symposiums. Etwa die Hälfte der Tumoren weist eine homologe rekombinante Defizienz (HRD) auf, die durch DNA-Einzel- und Doppelstrangbrüche gekennzeichnet ist. HRD-positive Tumoren weisen zudem häufig somatische oder Keimbahnmutationen des Gens BRCA1/2 auf. BRCA-Mutationen stellen somit eine, aber nicht die einzige Möglichkeit der HRD dar. „Wir kennen noch nicht alle Mechanismen, die eine HRD bewirken“, stellte Reinthaller klar.

Eine neue Gruppe von Wirksubstanzen, die das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) hemmen, die folglich danach benannten „PARP-Inhibitoren“, blockieren in den Zellen Signalwege, die für die DNA-Reparatur zuständig sind. Die Hemmung dieser Reparatur-Mechanismen führt zum Absterben der Tumorzellen. Dabei wurde eine positive Korrelation zwischen der HRD und der Platinsensitivität des Tumors beobachtet, führte Reinthaller aus. Platinsensitive Ovarialkarzinome sprechen besser auf eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren an als platinresistente.
    
In der multinationalen Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/NOVA in Österreich AGO 40-NOVA, wurde untersucht, ob eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv nach erfolgter Platintherapie die Remission erhalten und die Progression hinauszögern kann. Niraparib ist ein selektiver Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 und 2, der in USA seit kurzem zugelassen und in der EU im Zulassungsprozess ist. In der Studie wurde darüber hinaus und im Unterschied zu Studien mit anderen PARP-Inhibitoren überprüft, ob die Effektivität von Niraparib unabhängig vom BRCA-Keimbahnmutationsstatus ist. Die Ergebnisse wurden erstmals beim europäischen Krebskongress ESMO im Oktober 2016 vorgestellt (1) und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert (2).   

In die Studie wurden 553 Patientinnen mit Platin-sensitivem „High Grade“-Ovarialkarzinom eingeschlossen. Sie mussten mindestens zwei platinhaltige Chemotherapien erhalten haben, auf die Behandlung angesprochen haben und sich derzeit in Remission befinden. Die Patientinnen erhielten in einer 2:1 Randomisierung täglich entweder den PARP-Inhibitor Niraparib oder Placebo bis zum Progress. Auswertbar waren 203 Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutationen (gBRCAmut) und 350 Patientinnen ohne diese Mutation.

Wie Reinthaller berichtete, verbesserte Niraparib signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Studienendpunkt) der Patientinnen mit BRCA-Mutation im Vergleich zu Placebo (Abb. 1).
 
Primärer Studienendpunkt erreicht: deutlich längeres PFS. Quelle: Vortrag Prof. Reinthaller, AGO Austria, Symposium TESARO
Primärer Studienendpunkt erreicht: deutlich längeres PFS. Quelle: Vortrag Prof. Reinthaller, AGO Austria, Symposium TESARO




Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation war der Unterschied am ausgeprägtesten mit einem PFS von 21,0 Monaten unter Niraparib versus 5,5 Monaten unter Placebo (Hazard Ratio (HR) 0,27; 95% KI 0,172-0,410; p< 0,0001). Aber auch in der Gruppe der Patientinnen ohne eine solche Mutation war die Therapie sehr effektiv und das PFS konnte von 3,7 auf 9,3 Monate mehr als verdoppelt werden (HR 0,45; 95% KI 0,338-0,607; p<0,0001). Eine Subgruppenanalyse der Patientinnen nach HRD Status positiv oder negativ ergab, dass auch HRD-positive Patientinnen mit somatischer BRCA-Mutation (PFS 20,9 vs 11,0 Monate; HR 0,27; p=0,0248), HRD positive Patientinnen ohne BRCA-Mutation (PFS 9,3 vs. 9,7 Monate, HR =0,38, p=0,001) und sogar HRD negative Patientinnen (PFS 6,9 vs. 3,8 Monate, HR 0,58, p= 0,0226) in hohem Maße von der Behandlung profitierten (Abb.2). Besonders hervorzuheben ist die Rate an dauerhaften Remissionen in allen Subgruppen, die bei zahlreichen Patientinnen immer noch anhalten. Auch bei den sekundären Endpunkten „chemotherapiefreies Intervall“ und „Zeit bis zur nachfolgenden Therapie“ zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Niraparib im Vergleich zu Placebo, der ebenfalls unabhängig vom BRCA-Keimbahnmutationsstatus der Frauen war. Die Daten zum Gesamtüberleben sind derzeit noch nicht reif für eine Analyse. Wie Reinthaller berichtete, hatte Niraparib keinen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit der Folgelinientherapie.

Nebenwirkungen, die unter Niraparib auftraten, waren meist hämatologischer Art und durch Dosisanpassungen gut handhabbar. Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen unter dem PARP-Inhibitor waren Thrombozytopenie (33,8% vs. 0,6% unter Placebo), Anämie (25,3% vs. 0% unter Placebo), Neutropenie (29,6% vs. 1,7% unter Placebo) und Fatigue (8,2% vs. 2,2% unter Placebo). Es kam nur zu einer geringen Rate an Therapieabbrüchen von 14,7%, so dass unter Einbeziehung der Ergebnisse zur Lebensqualität unter Niraparib nur geringe Auswirkungen auf die praktische Anwendung erwartet werden.

Für Reinthaller steht damit fest, dass eine Erhaltungstherapie mit Niraparib bei Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv unabhängig vom BRCA-Keimbahnmutationsstatus zu einer signifikanten und in ihrem Ausmaß klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS führt, ohne dass dies durch Abstriche bei der Lebensqualität erkauft werden muss. Dies bezeichnete er als eine wirkliche Innovation in der Therapie des platinsensitiven Ovarialkarzinoms.
 
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