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Medizin

17. April 2019 Ovarialkarzinom: Systemische Rezidivtherapie mit PARP-Inhibitoren

In der Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms reichen die Behandlungsmöglichkeiten heute dank zielgerichteter und immunonkologischer Substanzen über die Chemotherapie hinaus, wobei deren optimale Sequenz möglicherweise noch nicht ausreichend geklärt ist, so Dr. Sandro Pignata, Neapel, Italien. Im Rahmen des 12. Internationalen Symposiums der European Society for Medical Oncology (ESMO) zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms gab Pignata eine Übersicht zum Status Quo der systemischen Rezidivtherapie und zu Neuerungen in der klinischen Praxis. Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren wie Niraparib (Zejula®) zeigt in der Rezidivsituation nach Ansprechen auf Platin überzeugende Aktivität. Für die Therapieentscheidung sollten heute neben dem therapiefreien Intervall eine Reihe von Faktoren berücksichtigt werden.
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„Das platinfreie Intervall nach der Primärtherapie ist heute nicht mehr das einzige Kriterium, das unsere Entscheidung bezüglich der Rezidivtherapie beeinflusst“, konstatierte Pignata. Die Resistenz gegenüber einer platinbasierten Therapie sei nicht als kategorisch zu betrachten. Mit der 5. Ovarian Cancer Consensus Conference der Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) 2015 in Japan wurde das platinfreie Intervall durch das therapiefreie Intervall ersetzt. Auch bei der 1. ESMO-ESGO Consensus Conference on Ovarian Cancer im April 2018 in Mailand, Italien, betonten Experten die Bedeutung des therapiefreien Intervalls sowie der Tumorbiologie und -histologie. Ergänzt werden diese Kriterien für die Wahl der Rezidivtherapie durch die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien, das frühere Ansprechen, das platinfreie Intervall, noch andauernde Nebenwirkungen, Symptome und die Patientinnenpräferenz.

Ovarialkarzinom als heterogene Erkrankung

Das Ovarialkarzinom ist keine einzelne homogene Erkrankung, sondern umfasst eine Vielzahl von Histologien, wobei epitheliale Tumoren die häufigste Form des Ovarialkarzinoms darstellen und in high-grade seröse Karzinome und low-grade seröse Karzinome eingeteilt werden. „Betrachten wir bei Patientinnen, die für eine erneute Platin-basierte Chemotherapie geeignet sind, die Tumorbiologie und -histologie, müssen wir uns fragen: Sind auf der Tumorhistologie basierende Therapien in der klinischen Praxis machbar? Und: Haben wir gute Biomarker?“ so Pignata.

Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren für platingeeignete Patientinnen

Bezüglich der Frage nach Biomarkern, mit denen sich bei platingeeigneten Patientinnen Tumoren identifizieren lassen, die auf PARP-Inhibitoren ansprechen, verwies Pignata auf das Statement der ESMO/ESGO-Konferenz, dem zufolge PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen am besten wirksam seien. „Niraparib, Olaparib und Rucaparib haben die größte Wirksamkeit bei Frauen mit einer BRCA-Mutation gezeigt“, betonte Pignata, für den die BRCA-Mutation damit den aussagekräftigsten Biomarker darstellt. Bezüglich des Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren gibt es derzeit keine ovarialkarzinomspezifischen Biomarker.

Signifikant längeres PFS unter Niraparib

„Die Erhaltungstherapie mit Niraparib nach Ansprechen auf die platinbasierte Rezidivtherapie hat das progressionsfreie Überleben (PFS) von Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom verlängert und zwar BRCA-unabhängig und in allen getesteten Subgruppen“, sagte Pignata. So war das PFS bei den 203 Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation unter Niraparib mit 21,0 Monaten signifikant länger als unter Placebo mit 5,5 Monaten (HR=0,27; p<0,001). Bei den 350 Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation wurde ebenfalls eine signifikante Verlängerung des PFS beobachtet (9,3 Monate unter Niraparib vs. 3,9 Monate unter Placebo, HR=0,45; p<0,001). Bei den 162 Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation, aber mit einer defizienten homologen Rekombination (HRD-positiv) verlängerte Niraparib das PFS von 3,8 Monaten unter Placebo auf 12,9 Monate (HR=0,38; p<0,001). In der exploratorischen Analyse der Subgruppe der 134 HRD-negativen Patientinnen führte Niraparib zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 3,8 Monaten unter Placebo auf 6,9 Monate (HR=0,58; p=0,0226) (1).

Das vor der Verfügbarkeit von Erhaltungstherapien übliche Watch and Wait zwischen den Therapielinien stellt nach Pignatas Ansicht keine geeignete Strategie bei Frauen mit rezidivierter Erkrankung dar, zu groß sei die psychologische Belastung des bloßen Abwartens auf das nächste Rezidiv.

Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor

„Bei Patientinnen, die für eine erneute Therapie mit Platin geeignet sind, sollte nach der platinbasierten Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor durchgeführt werden, da diese das PFS der Patientinnen verlängern“, resümierte Pignata. Diese Verlängerung des PFS ist bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation besonders stark ausgeprägt. Allerdings sei ein Langzeitansprechen auf die PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie
nicht unbedingt mit einer BRCA-Mutation assoziiert, so Pignata weiter. Dies habe eine Auswertung der Daten der Patientinnen der Study 19 gezeigt, die nach einem medianen Follow-Up noch immer mit dem PARP-Inhibitor Olaparib behandelt wurden (2). Noch nicht ausreichend geklärt ist die Frage, wie nachfolgende Therapielinien durch die PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie beeinflusst werden. Nach dem wiederholten Einsatz von Platin und der
Anwendung eines PARP-Inhibitors könne es zur Ausbildung von Resistenzen kommen, denn durch selektiven Druck könne ein gegenüber Platin und gegenüber der PARP-Inhibition resistenter Tumor entstehen, erklärte Pignata. Die künftigen ESMO/ESGO-Leitlinien würden deshalb folgende Empfehlung aussprechen, fasste Pignata zusammen: Bei Patientinnen mit platingeeignetem Rezidiv ohne große Symptomlast oder mit Bevacizumab-Kontraindikation (3) sollte eine platinbasierte Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor erfolgen.

Ausblick

Insgesamt zeigten die von Pignata vorgestellte Daten, dass PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie bei Frauen mit einem auf Platin ansprechendem Rezidiv zwar bei Vorliegen einer BRCA-Mutation besonders deutlich wirken, die BRCA-Mutation aber keinen geeigneten Biomarker für den Einsatz von PARP-Inhibitoren darstellt und die PARP-Inhibitorbasierte Erhaltung bei allen Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv erfolgreich eingesetzt
werden kann.

Quelle: Tesaro

Literatur:

(1) Mirza MR et al N Engl J Med 2016; 375: 2154-64.
(2) Ledermann JA J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 5501).
(3) Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-45.


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