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Medizin

23. September 2019 Ovarialkarzinom: Neuer PARP-Inhibitor zur Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf eine Platin-basierte Therapie

Das Robert-Koch-Institut hat im Jahr 2014 in Deutschland 7.250 Ovarialkarzinome dokumentiert. Die Inzidenz steht an 5. Stelle nach Karzinomen der Brust-, des Darms, der Lunge- und des Endometriums. PARP-Inhibitoren haben die Therapie von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen mit Mutationen in BRCA-Genen deutlich verbessert.
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Bei Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom Stadium FIGO I–IIA, außer Stadium FIGO IA, G1 sind platinhaltige Chemotherapien indiziert. Wenn die Patientin darauf angesprochen hat und Mutationen in BRCA-Genen nachgewiesen wurden, besteht die Chance einer wirksamen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren.

Der neue PARP-Inhibitor Rucaparib wurde kürzlich in Europa zugelassen. Das Münchner Unternehmen Clovis Oncology mit Hauptsitz in Boulder, Colorado (USA), stellte den neuen Inhibitor von Poly-ADP-Ribose Polymerasen (PARP) Rucaparib (Rubraca®) vor, der PARP-Enzyme und damit die DNA-Reparatur hemmt. Der in Zellkultur nachgewiesene Wirkungsmechanismus in der Tumorzelle ist „Synthetische Letalität“, durch den Verlust von DNA-Reparaturmechanismen.

Die klinische Wirksamkeit wurde in der multizentrischen doppelblinden Phase-III-Studie ARIEL3 (1), die von PD Dr. Lars Hanker, leitender Oberarzt des Gynäkologischen Krebszentrums, Uniklinikum Schleswig-Holstein Kampus Lübeck, vorgestellt wurde. An der Studie nahmen 564 Patienten mit rezidiviertem epithelialen Ovarialkarzinom Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom teil, die auf eine Platin-basierte Therapie angesprochen hatten (s. Tabelle). Die Frauen nahmen entweder zweimal täglich solange oral 600 mg Rucaparib oder Placebo in Form von Tabletten ein, bis entweder Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftraten. Primärer Endpunkt war die Progressionsfreie Überlebenszeit (PSF). Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Verlängerung des PSF durch eine unabhängige radiologische Überprüfung.

Übersicht Zulassungsstudie Ariel 3
Erkrankung    
Rezidiviertes epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, oder primäres Peritonealkarzinom mit genetischen oder somatischen Breast-Cancer-Gene A (BRCA1) und/oder (BRCA2)-Mutationen.
Studientyp     
Prospektive doppelblinde randomisierte Vergleichsstudie (Phase III)
Intervention    
Nach mindestens 2 Platin-basierten Chemotherapien, von denen mindestens eine zu einem kompletten oder partiellen Ansprechen führte, erfolgte eine Erhaltungstherapie mit täglich 2x 600 mg Rucaparib oder Placebo.
Mechanismus    
Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP) sind an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt. Rucaparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 bis 3. Er bindet an das aktive Zentrum der an die DNA gebundenen PARP, was zu einer Bildung von PARP-DNA-Komplexen führt, die einen Zelltod durch Apoptose induzieren.
Patientengruppen     
564 Patienten ≥ 18 Jahren aus 87 Zentren bekamen Rucaparib (375) oder Placebo (189).
Fragestellung    
Ansprechen auf eine Erhaltungstherapie mit Rucaparib
Primärer Endpunkt    
Progressionsfreie Überlebenszeit (PSF) von der Randomisierung bis zur Progression oder zum Tod
Sekundäre Endpunkte    
Verlängerung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung, Zeiten ab Randomisierung bis zur ersten und weiteren Folgetherapien oder zum Tod, Sicherheit nach dem verblindeten unabhängigen Blinded Central Review (BICR), Ovarian Symptom Index (NCCN-FACT FOSI-18) und Krankheitsbezogener Index körperlicher Symptome (DRS-P), Gesamtüberlebenszeit (OS).
Zu erwartende Nebenwirkungen    
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Grad 1 oder 2: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie (2).


In einer vorab geplanten Analyse sprach der Tumor bei 26 (18%) der Verum-Patientinnen auf die Therapie an; 10 (8%) mit einer kompletten Remission. In der Placebo-Gruppe sprachen 5 Patientinnen (8%) an.

Das am CTCAE-Grad (Common Terminology Criteria for Adverse Events) orientierte Nebenwirkungsmanagement stellte Prof. Dr. Barbara Schmalfeld (Direktorin der Klinik und Polyklinik für Gynäkologie des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf) vor: Ein individuell angepasstes Bewegungsprogramm ist Bestandteil des Managements aller CTAE-Grade von 1-3. Bei Grad 1 (Erhöhte Ermüdbarkeit, Ruhe lindert die Fatigue) erfolgt keine Dosisanpassung. Bei Grad 2 (Moderate Fatigue, Ruhe lindert Fatigue nicht, Schwierigkeiten bei der Durchführung einzelner Aktivitäten) erfolgt eine individuelle Dosisanpassung. Bei Grad 3 (Schwere Fatigue, keine Linderung durch Ruhe, einzelne Aktivitäten sind unmöglich): Dosisunterbrechung oder Reduktion.

Dr. Maren Mundt

Quelle: Post-Launch-Symposium zu „Personalisierter Therapie des Ovarialkarzinoms“ am 04.09.2019, Lübeck; Veranstalter: Clovis Oncology

Literatur:

1. Coleman RL et al. The Lancet 2017;390:1949-1961.
2. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2017/kid_2017_c56_eierstoecke.pdf?__blob=publicationFile)

 


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