16. November 2017

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Onkologie 2017: Integration von Biosimilars, Supportiv- und Komplementärmedizin – Zielgerichtete Therapieoptionen beim Melanom

Biosimilars sind Folgeprodukte rekombinanter Wirkstoffe, deren Patentschutz abgelaufen ist. Ihre Biosimilarität zu dieser zugelassenen biologischen Substanz (Originalpräparat) wurde in Bezug auf die Qualität, die biologische Aktivität, Sicherheit und Effektivität auf der Grundlage von Vergleichsuntersuchungen nachgewiesen. Damit unterscheiden sich Biosimilars nicht klinisch relevant vom Originalpräparat (1,2). Biosimilars kommen in vielen Bereichen der Medizin und Indikationen bereits zum Einsatz. Ihrer Rolle in der Onkologie widmete sich Dr. Tilman Schöning, Heidelberg. „Biosimilars werden in Form von Wachstumsfaktoren und Epoietinen in der Onkologie bereits seit Jahren eingesetzt“, stellte der stellvertretende Chefapotheker am Universitätsklinikum Heidelberg fest. Mit dem biosimilaren Antikörper  CT-P10 (Truxima^®) wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Ende Februar 2017 das erste Rituximab-Biosimilar zugelassen. Weitere therapeutische biosimilare Antikörper, beispielsweise von Trastuzumab, stehen kurz vor der Marktreife.

Molekulare Variationsbreite auch beim Originalpräparat

„Im Unterschied zu Biosimilars von G-CSFs handelt es sich bei biosimilaren Antikörpern um deutlich größere und hochkomplexe Glykoproteine“, erklärte Schöning. Sie unterliegen einem vom Biosimilar-Anbieter eigens entwickelten Herstellungsverfahren und einem strengen Überprüfungs- und Zulassungsprozess der EMA. Sowohl beim Originator als auch beim Biosimilar handelt es sich um mikroheterogene Molekülvarianten, die insbesondere auf posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung und Phosphatierung zurückführen sind. „Auch beim Originalpräparat eines monoklonalen Antikörpers gibt es also gewisse Streubereiche“, betonte Schöning und ergänzte: „Bei der Glykosylierung von Antikörpern eventuell erfolgte Änderungen des Antikörpers in den Fc-Bereichen des Antikörpers, die den Schlüssel bilden für die Bindung des Antikörpers an die Zielstruktur, dürfen keine Auswirkungen auf seine Funktion haben“.

Umfangreiches Prüfungs- und Zulassungsverfahren von Biosimilars

Der Schwerpunkt im Zulassungsverfahren von biosimilaren Antikörpern liege deshalb auf der Analytik, also der strukturellen und funktionalen Untersuchung des Antikörpers und der Similarität zum Referenzprodukt. Dieser folgen in vitro-Studien zur Vergleichbarkeit der Funktion des Antikörpers, ggf. nicht-klinische in vivo-Studien und schließlich klinische Studien zur Vergleichbarkeit von Effektivität und Sicherheit, Pharmakokinetik und -dynamik sowie der Immunogenität des Antikörpers in einer vom Hersteller ausgewählten und zusammen mit der EMA festgelegten Indikation. Diese vier Schritte bilden zusammen die komplette Evidenz für die Zulassung (3). „Die komplette Evidenz, die zur Zulassung des biosimilaren Antikörpers führt, ergibt sich nicht wie bei neuen Arzneimitteln im Schwerpunkt aus klinischen Phase-III-Studien, sondern aus dem gesamten Studienprogramm mit dem Schwerpunkt Analytik“, betonte Schöning. Klinische Studien zur Biosimilarität sollen die Äquivalenz zum Referenzprodukt im Hinblick auf Effektivität und Sicherheit zeigen, sie dienen nicht dem Nachweis der Wirksamkeit in einer bestimmten Indikation. „Da in der Regel nur in ein oder 2 Indikationen geprüft wird, kommt der Auswahl der Indikation und der Patientenpopulation (de novo oder im metastasierten Stadium) bei der Studienplanung große Bedeutung zu“, so Schöning.

Klinischer Einsatz von Biosimilars unter Pharmakovigilanzvorgaben

Der klinische Einsatz von Biosimilars und anderen Biologika in der Onkologie wird laut Schöning durch einen Risikomanagementplan begleitet, der auch Pharmakovigilanzvorgaben beinhaltet. Diesen zufolge müssen in der klinischen Praxis der Markenname des Biosimilars und die Charge dokumentiert werden. Switching – die Umstellung vom Referenzprodukt auf das Biosimilar, vice versa oder zwischen Biosimilars – müsse in postklinischen Studien betrachtet werden, um mögliche Sicherheitssignale zu detektieren, und im klinischen Einsatz überwacht werden. Die Entscheidung über den Switch vom Original auf das Biosimilar liegt in Deutschland in der Verantwortung des Arztes. Ein aut-idem-Austausch ist bei biosimilaren Antikörpern nicht zulässig, betonte Schöning und ergänzte: „Bioidenticals das sind identische Kopien von Biosimilars, die im gleichen Herstellerbetrieb produziert werden und im Co-Marketing unter verschiedenen Namen vertrieben werden – unterliegen aber der aut-idem-Substitutionsregel.“

Hohe Bedeutung biosimilarer Antikörper in der Onkologie

Zur Frage möglicher Unterschiede zwischen der Anwendung von biosimilaren Antikörpern in der Onkologie gegenüber ihrem Einsatz in anderen Indikationen wies Schöning zunächst darauf hin, dass ausreichend Erfahrungen aus Zulassung und klinischer Anwendung von biosimilaren Antikörpern in der Rheumatologie vorliegen, die strukturell vergleichbar sind mit den Antikörpern in der Onkologie, wie beispielweise vom biosimilaren Infliximab. „Auch haben wir heute wesentlich bessere analytische Methoden als noch Anfang der 2000er Jahre. Diese und das Wissen um die Relevanz von strukturellen Unterschieden bei Antikörpern geben uns die Sicherheit, zu entscheiden, ob ein eventuell vorhandener struktureller Unterschied bei einem Antikörper therapieentscheidend ist oder nicht“. Trotzdem müsse bedacht werden, dass onkologische Erkrankungen häufig lebensbedrohlich seien, was unter Umständen eine emotionale Komponente bei Arzt und Patienten beinhalten könnte, und in ihren Verläufen häufig sehr heterogen seien. „Wir müssen in der Klinik innerhalb der sorgsam gesetzten Rahmenbedingungen Erfahrungen sammeln - aber ganz klar sollen Biosimilars in der Onkologie eingesetzt werden“. Auch die ESMO bezeichnete in einem 2017 veröffentlichten Positionspapier den Einsatz von Biosimilars in der Onkologie als unerlässlich (4).

„Mittlerweile gibt es Registerdaten und Postmarketingstudien zur Umstellung von Original- auf den biosimilare Antikörper. Zum Rituximab-Biosimilar Truxima^® wurde das Switching im Rahmen der Zulassungsstudie untersucht“ (5). Die größte Studie zum Switching wurde mit der NOR-SWITCH-Studie zum Wechsel von Infliximab auf das Infliximab-Biosimilar CT-P13 durchgeführt. Das Umstellen vom Originalpräparat auf das Biosimilar CT-P13 war dem Krankheitsverlauf unter fortgesetzter Therapie mit dem Originalpräparat in der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit nicht unterlegen (6).