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Medizin

30. Mai 2018 Olaratumab in Erstlinientherapie des Weichgewebesarkoms etabliert

Die Zulassung des monoklonalen Antikörpers Olaratumab (Lartruvo®) in Kombination mit Doxorubicin für die Erstlinientherapie von Weichgewebesarkomen Ende 2016 war nach 40-jährigem therapeutischem Stillstand ein großer Fortschritt. Hintergrund ist eine zulassungsrelevante Studie der Phase- 1b/-2 bei nicht mehr kurativ zu behandelnden Sarkompatienten, in der die Kombination das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur Doxorubicin-Monotherapie um fast ein Jahr auf 26,5 Monate verbesserte (1). Das komplexe Management von Weichgewebesarkomen stand im Fokus der diesjährigen Sarkomkonferenz in Berlin (2).
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Weichgewebesarkome (STS; soft tissue sarcoma) sind durch eine große histologische Heterogenität gekennzeichnet. Diagnose und Therapie dieser seltenen Tumoren stellen für behandelnde Ärzte eine Herausforderung dar. So sollte die Behandlung erst nach histologischer Sicherung erfolgen. Auch ist die Prognose von STS-Patienten mit einer 5-Jahres Überlebensrate von 16% in der metastasierten Situation sehr ungünstig (3). Anders als in der Zweitlinientherapie fortgeschrittener STS, die in den letzten Jahren durch Einführung von Pazopanib, Trabectedin und Eribulin bereichert wurde, war in der Erstlinientherapie das Anthrazyklin Doxorubicin über Jahre hinweg unangefochtener Standard. Alle geprüften neuen Therapiekonzepte und Kombinationstherapien konnten sich wegen der fehlenden OS-Verlängerung gegenüber Doxorubicin nicht durchsetzen.

Die Ergebnisse der randomisierten Phase-1b/2-Studie JGDG sind daher als großer Fortschritt zu werten (1). Sie schloss 133 Doxorubicin-naive Patienten mit nicht resezierbaren, fortgeschrittenen STS ein, die für eine kurative operative oder Strahlentherapie nicht geeignet waren. Randomisiert erfolgte eine Zuordnung der Teilnehmer zur Standardtherapie mit bis zu 8 Zyklen Doxorubicin oder zur Kombination Doxorubicin/Olaratumab ebenfalls über maximal 8 Zyklen. Nach Beendigung der Kombinationstherapie konnte der Antikörper zur Stabilisierung des Therapieerfolgs bis zum Progress weiter gegeben werden. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Gesamtüberleben auf mehr als 2 Jahre verlängert

Mit einer PFS-Verlängerung um 2,5 Monate durch die Kombination im Vergleich zum Standardarm erreichte die Studie ihr primäres Ziel: Gemäß Analyse durch die Prüfärzte blieben nur mit Doxorubicin behandelte Patienten median 4,1 Monate ohne Progress, die zusätzlich mit Olaratumab behandelten dagegen 6,6 Monate (HR=0,67; p=0,0615). Damit war das vorab festgelegte Signifikanzniveau mit einem p-Wert von 0,2 erfüllt. Unerwartet deutlich wurde das OS als sekundärer Endpunkt durch die Olaratumab-Addition verlängert – von 14,7 Monaten im Doxorubicin-Arm auf 26,5 Monate mit der Kombination. Die Differenz im OS von fast einem Jahr entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um mehr als die Hälfte (HR=0,46; p=0,0003). Der OS-Benefit der Olaratumab-haltigen Therapie galt für alle evaluierten Subgruppen unabhängig von Histologie, Zahl der Vortherapien, Alter, Performance-Status und Krankheitsdauer. Bemerkenswert ist zudem, dass die Kombination trotz der höheren kumulativen Doxorubicin-Exposition vergleichsweise gut und ohne Zunahme schwerer Toxizitäten vertragen wurde.

Mit Olaratumab hat somit erstmals ein monoklonaler Antikörper Einzug in die Erstlinientherapie des STS gehalten. Auch ist die JGDG-Studie die erste randomisierte Studie, in der durch die zusätzliche Gabe einer zweiten Substanz zu Doxorubicin ein OS-Vorteil erreicht wird. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Regimes mit Olaratumab und Doxorubicin wird in einer fertig rekrutierten Phase-3-Studie überprüft. Sie soll das Olaratumab-haltige Regime als innovative Erstlinienoption bei fortgeschrittenen STS bestätigen.

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Tap WD et al.; Lancet 2016;388:488-97
(2) 18. Sarkomkonferenz, Berlin, 15. bis 17. März
(3)  http://www.cancer.org/cancer/sarcoma-adultsofttissuecancer/detailedguide/sarcoma-adult-soft-tissue-cancer-survival-rates

 


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