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Medizin

22. September 2020 Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie

Die Prognose von Patienten mit lokal fortgeschrittenem unresezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinom ist schlecht. Das mediane Überleben betroffener Patienten liegt bei unter einem Jahr (1). Aktuelle Studiendaten vom virtuellen ESMO-Kongress 2020 zeigen nun, dass die Ergänzung der Standard-Erstlinien-Chemotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) alle bedeutenden Wirksamkeitsparameter signifikant und klinisch relevant verbessert: das Gesamtüberleben (OS) ebenso wie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das objektive Ansprechen (2). Die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie ist damit auf dem Weg zu einem neuen Erstlinienstandard für fortgeschrittene Ösophaguskarzinome einschließlich Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs.
Die bisherige empfohlene Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom besteht in einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie. Spätestens seit dem ESMO-Kongress 2020 erobert nun auch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Erstlinienbehandlung dieser Tumoren. In einer von gleich 3 präsentierten praxisverändernden Studien zum oberen Gastrointestinaltrakt, der Phase-III-Studie KEYNOTE-590, wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab zusammen mit einer Standard-Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie im Erstliniensetting bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem/unresezierbarem oder metastasierendem Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder Siewert-Typ I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs evaluiert.

Wie Dr. Ken Kato, Tokio, Japan, in seinem Vortrag beim ESMO-Kongress berichtete, gingen in die Untersuchung 749 Patienten mit lokal fortgeschrittenem/unresezierbarem oder metastasierendem Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder Siewert-Typ I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs ein. Gut 70% der Karzinome waren Plattenepithelkarzinome des Ösophagus (ESCC), in 92,2% der Fälle lag eine metastasierte Erkrankung vor und etwa jeder zweite Tumor war PD-L1-hochexprimierend (Combined Proportion Score (CPS) ≥ 10). Nach 1:1-Randomisierung erhielten die Patienten entweder Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen für max. 35 Zyklen) + eine Standard-Chemotherapie mit 5-FU und Cisplatin oder die gleiche Chemotherapie in Kombination mit Placebo. Koprimäre Endpunkte waren das OS und das PFS nach RECIST v1.1, beurteilt durch den Prüfarzt; relevanter sekundärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).

Wie Kato berichtete, führte die Kombination Pembrolizumab/Chemotherapie im Vergleich zu Placebo/Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung aller klinischen Wirksamkeitsparameter – OS und PFS ebenso wie ORR.

Die Auswertung des OS ergab für die Gesamtpopulation eine deutliche Überlegenheit für die Immun-Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie mit einem medianen OS von 12,4 vs. 9,8 Monaten (HR=0,73; 95%-KI: 0,62-0,86; p<0,0001) bei einer 24-Monats-OS-Rate von 28% vs. 16%. Der Überlebensvorteil zeigte sich über alle vordefinierter Patienten-Subgruppen hinweg und erwies sich als unabhängig von der Histologie (HR für Plattenepithelkarzinome: 0,74; HR für Adenokarzinome: 0,72). Die PD-L1-Hochexprimierer (CPS ≥ 10) profitierten in besonderem Maße von der Behandlung (HR=0,62), doch auch Patienten mit Tumoren mit CPS < 10 zeigten einen Überlebensbenefit (HR=0,86) (2).

Konsistente Ergebnisse zeigten sich auch für das PFS, bei dem sich die Pembrolizumab-basierte Therapie ebenfalls als deutlich überlegen erwies. Bei einem medianen PFS von 6,3 vs. 5,8 Monaten war das Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zur Chemotherapie um 35% vermindert (HR=0,65; 95%-KI: 0,55-0,76; p<0,0001). Die 18-Monats-PFS-Rate betrug 16% vs. 6% zugunsten der Immun-Chemotherapie. Unter der Pembrolizumab-basierten Therapie wurde zudem ein deutlich besseres Ansprechen erreicht als unter der reinen Chemotherapie (ORR 45,0% vs. 29,3%; p<0,0001) bei einer medianen Ansprechdauer von 8,3 vs. 6,0 Monaten.

Laut Kato zeigten beide Behandlungsregime ein vergleichbares Sicherheitsprofil. Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen aller Grade und ab Grad 3 waren unter Pembrolizumab/Chemotherapie ähnlich häufig wie unter Placebo/Chemotherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale dokumentiert.

Kato schloss aus den Daten der KEYNOTE-590-Studie, dass Pembrolizumab + Chemotherapie ein neuer Erstlinien-Behandlungsstandard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem unresezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinom einschließlich Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs werden sollte.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Lagergren J et al. Lancet 2017;390:2383-96.
(2) Kato K et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-590 study. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract LBA8 und Vortrag im Rahmen des Presidential Symposiums III.


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