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Medizin

30. Januar 2019 Ösophaguskarzinom/AEG: Pembrolizumab reduziert Sterberisiko im Vergleich zur Chemotherapie

Die Ergebnisse der Keynote-181-Studie wurden auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) 2019 vorgestellt. Im Vergleich zur Chemotherapie war das Sterberisiko von Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) unter Pembrolizumab um 31% reduziert.
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Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie Keynote-181 untersuchte den PD-1-Antikörper Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms oder Karzinoms des ösophagogastralen Übergangs. In dieser Studie erreichte Pembrolizumab einen primären Endpunkt: für Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, deren Krebserkrankung nach einer Standardtherapie fortgeschritten war und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimierten, zeigte Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) gegenüber Chemotherapie. Das Sterberisiko war unter Pembrolizumab um 31% reduziert (HR=0,69; 95%-KI: 0,52-0,93; p=0,0074) im Vergleich zur Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Irinotecan). Damit zeigte eine Anti-PD-1-Therapie erstmals einen Überlebensvorteil für diese Patientenpopulation. Das OS wurde auch bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom und in der gesamten Intention-to-treat (ITT)-Studienpopulation untersucht. Für diese Patientengruppen konnten hinsichtlich des primären Endpunktes OS, trotz eines Trends zu numerischer Überlegenheit, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen der Studie ermittelt werden. Die Ergebnisse wurden ebenso wie andere Studienergebnisse im Rahmen eines Vortrags auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) 2019 in San Francisco vorgestellt.

„Die Prognose für Patienten mit der Diagnose Ösophaguskarzinom ist schlecht. Für Betroffene mit einer fortgeschrittenen Erkrankung gibt es keine etablierte Standardversorgung. Dies unterstreicht den Bedarf an verbesserten Therapien in der Zweitlinie“, sagte Dr. Takashi Kojima, Professor am Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology im National Cancer Center Hospital East in Kashiwa, Japan. „Die signifikante Verbesserung beim Gesamtüberleben, die bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS von 10 oder mehr exprimierten, unter Pembrolizumab beobachtet wurde, stellt einen wichtigen wissenschaftlichen Fortschritt dar und hat das Potenzial, Patienten zu nutzen, für die derzeit nur begrenzt Behandlungsmöglichkeiten existieren.“

Die Daten aus der KEYNOTE-181-Studie werden bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) und anderen Zulassungsbehörden zur Überprüfung eingereicht.

Studiendaten der KEYNOTE-181-Studie

Die randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie KEYNOTE-181 (NCT02564263) untersucht Pembrolizumab als Monotherapie im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder Siewert-Typ I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs, bei denen ein Progress der Krebserkrankung nach einer Standard-Erstlinientherapie festgestellt wurde. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben (OS) – ausgewertet bei allen Patienten sowie bei Patienten mit PD‑L1 CPS ≥ 10 und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom. Sekundäre Endpunkte der Studie sind das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit/Verträglichkeit.

In der Studie wurden insgesamt 628 Patienten 1:1 randomisiert, um entweder Pembrolizumab (200 mg i.v. als fixe Dosis alle 3 Wochen) oder eine vom Prüfarzt bestimmte Chemotherapie (Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus, Paclitaxel 80-100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus oder Irinotecan 80 mg/m2 an Tag 1 jedes 14-Tage-Zyklus; alle per intravenöser Infusion verabreicht) zu erhalten. Von diesen 628 Patienten hatten 401 ein Plattenepithelkarzinom und 222 eine Tumor-PD-L1-Expression mit einem CPS ≥ 10. Das mediane Follow-up der Studie betrug 7,1 Monate für die Pembrolizumab-Monotherapie und 6,9 Monate für die Chemotherapie.

Für Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimierten (n=222/628), betrug das mediane OS 9,3 Monate (95%-KI: 6,6-12,5) unter Pembrolizumab verglichen mit 6,7 Monaten unter Chemotherapie (95%-KI: 5,1-8,2). Die geschätzte 12-Monats-OS-Rate lag in dieser Patientengruppe bei 43% im Pembrolizumab-Arm und bei 20% im Chemotherapie-Arm.

Patienten mit Plattenepithelkarzinom (n=401/628) zeigten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des OS unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie. Eine statistische Signifikanz gemäß des präspezifizierten statistischen Plans wurde jedoch nicht erreicht (HR=0,78; 95%-KI: 0,63-0,96; p=0,0095). Das mediane OS betrug für diese Patienten 8,2 Monate im Pembrolizumab-Arm (95%-KI: 6,7-10,3) gegenüber 7,1 Monaten im Chemotherapie-Arm (95%‑KI: 6,1-8,2).

Für das OS im Gesamtkollektiv der Keynote-181-Studie (ITT-Population; n=628) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR=0,89; 95%-KI: 0,75-1,05; p=0,0560). In beiden Behandlungsarmen betrug das mediane OS 7,1 Monate. Da das OS in der gesamten ITT-Studienpopulation nicht erreicht wurde, wurden die sekundären Endpunkte PFS und ORR gemäß dem präspezifizierten statistischen Analyseplan nicht formal getestet.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in der Keynote-181-Studie entsprach den Ergebnissen früherer Studien bei Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) traten bei 64,3% der Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 86,1% unter Chemotherapie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von mind. 5% in der Pembrolizumab-Gruppe waren Fatigue (11,8%), Hypothyreose (10,5%), verminderter Appetit (8,6%), Asthenie (7,0%), Übelkeit (7,0%) und Durchfall (5,4%). Nebenwirkungen der Schweregrade 3-5 traten bei 57 Patienten (18,2%) unter Pembrolizumab und bei 121 Patienten (40,9%) unter Chemotherapie auf. In jeder Gruppe wurden 5 therapiebedingte Todesfälle verzeichnet.

Quelle: MSD


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