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Medizin

06. Juni 2019 NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusions-positive solide Tumoren: Aktuelle Daten zur Prüfsubstanz Entrectinib

Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden neue Daten zu der Prüfsubstanz Entrectinib vorgestellt. Eine Interimsanalyse der STARTRK-NG-Studie zeigte, dass Entrectinib bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusions-positiven soliden Tumoren – inklusive primärer ZNS-Tumoren – wirksam ist.
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Systemisches und intrakranielles Ansprechen unter Entrectinib

Alle Kinder und jungen Erwachsenen, bei denen eine der relevanten onkogenen Alterationen nachgewiesen werden konnte, sprachen auf die Therapie mit Entrectinib an (1).  Eine gepoolte Analyse der Studien STARTRK-2, -1 und ALKA‑372‑001 belegte zudem die Wirksamkeit von Entrectinib bei erwachsenen Patienten mit NTRK- oder ROS1-Fusions-positiven soliden Tumoren – sowohl mit als auch ohne ZNS-Metastasen. Die Patienten sprachen nicht nur systemisch, sondern auch intrakraniell auf den selektiven TRK-/ROS1-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) an (2).

Status: Fortgeschrittenes Entwicklungsstadium

Entrectinib befindet sich im fortgeschrittenen Entwicklungsstadium. Bisherige Studienergebnisse sind vielversprechend: Unabhängig vom Tumortyp verbesserte Entrectinib bei Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren die Prognose. Patienten mit ROS1-Fusions-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) profitierten besonders von der interkraniellen Wirksamkeit (3,4).

Verkleinerung der ZNS-Tumoren bei pädiatrischen Patienten

Die STARTRK-NG-Studie ist eine Open-Label-, Phase-I/II-Dosisfindungsstudie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von Entrectinib bei Kindern und jungen Erwachsenen (Alter ≤ 20 Jahre) untersucht wird. Bis zum Cut-Off im Oktober 2018 wurden 29 pädiatrische Patienten (Alter: 4,9 Monate-20 Jahre, median: 7 Jahre) eingeschlossen: 8 dieser Patienten hatten einen soliden extrazerebralen, 6 einen primären ZNS-Tumor und 15 ein Neuroblastom. Ein NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusionsgen konnte bei 6 Patienten mit soliden Tumoren nachgewiesen werden. 6 Patienten mit einem ZNS-Tumor waren NTRK- oder ROS1-Fusions-positiv, wobei jedoch erst 5 dieser ZNS-Patienten bis dato ausgewertet wurden. Zudem wies ein Patient mit einem Neuroblastom (NBL) eine ALK-F1174L-Mutation auf (1).

Partieller oder vollständiger Rückgang des Tumors

Alle 11 ausgewerteten Patienten mit einem Fusionsgen sowie der Patient mit der ALK-F1174L-Mutation sprachen gut und schnell auf die Therapie mit Entrectinib an. Die Tumoren gingen vollständig oder teilweise zurück. So konnte eine komplette Remission (CR) bei einem NTRK-Fusions-positiven primären ZNS-Tumor und einem ALK-Fusions-positiven inflammatorischen myofibroblastischen Tumor (IMT) beobachtet werden. Auch das Kind mit dem ALK-F1174L-mutierten NBL erreichte eine CR (1).

Eine partielle Remission (PR) hatten insgesamt 9 Patienten mit einer relevanten onkogenen Alteration: Einerseits 4 Patienten mit einem NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusions-positiven primären ZNS-Tumor und andererseits 5 mit einem NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusions-positiven soliden Tumor (1). Die Patienten sprachen median nach 57 Tagen (30-58 Tage) auf die Behandlung an. Dabei wurden die ansprechenden Patienten im Median 281 Tage (56-592 Tage) behandelt (1). Das Sicherheitsprofil war konsistent zu vorherigen Studien (1,3,4).

Ansprechen unabhängig vom ZNS-Status

Bei einer auf dem ASCO vorgestellten gepoolten Analyse der Studien STARTRK-2, -1 und ALKA‑372‑001 lag der Fokus auf der Wirksamkeit von Entrectinib bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren oder ROS1-Fusions-positivem-NSCLC, die bei Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen. Es konnte gezeigt werden, dass die Patienten sehr gut und lange auf Entrectinib ansprachen – unabhängig vom ZNS-Status bei Studienbeginn (2).

Die objektive Ansprechrate (ORR) der Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren und ZNS-Metastasen betrug 50,0% (95%-KI: 21,1-78,9%). Die mediane Ansprechdauer (DoR) konnte noch nicht bestimmt werden (95%-KI: 4,2 Monate – nicht erreicht (n. e.)), ebenso die intrakranielle DoR (95%-KI: 5,0 Monate – n. e.). Die intrakranielle ORR betrug 54,5% (95%-KI: 23,4-83,3%) und das mediane intrakranielle progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 14,3 Monaten (95%-KI: 5,1 Monate – n. e.) (2). Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren ohne ZNS-Metastasen erreichten eine mediane ORR von 59,5% (95%-KI: 43,3-74,4%) bei einer medianen DoR von 12,9 Monaten (95%-KI: 7,1 Monate – n. e.). Das Gesamtüberleben (OS) der NTRK-Fusions-positiven Patienten mit ZNS-Metastasen lag bei 14,3 Monaten (95%-KI: 5,1 Monate – n. e.) und das der ohne ZNS-Metastasen bei 20,9 Monaten (95%-KI: 16,8 Monate – n. e.) (2).

Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC und ZNS-Metastasen erreichten eine ORR von 73,9% (95%-KI: 51,6-89,8 %). Die mediane DoR lag bei 12,6 Monaten (95%‑KI: 6,5 –n. e.). Diese Patienten erreichten eine intrakranielle ORR von 55,0% (95%-KI: 31,5-76,9 %) und eine intrakranielle DoR von 12,9 Monaten (95%-KI: 5,6 Monate – n. e.). Dabei überlebten sie median 7,7 Monate ohne intrakranielle Progression (PFS; 95%-KI: 3,8-19,3 Monate) (2). Die ORR der Patienten mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC ohne ZNS-Metastasen lag bei 80,0% (95%-KI: 61,4-92,3%), die DoR bei 24,6 Monaten (11,4-34,8 Monate) (2). Für beide ROS1-Subgruppen konnte das mediane OS noch nicht bestimmt werden (2).

Quelle: Roche

Literatur:

1) Robinson GW et al., J Clin Oncol 2019; 37: Abstract 10009.
(2) Siena S et al., J Clin Oncol 2019; 37: Abstract 3017.
(3) Demetri GD et al., Ann of Oncol 2018; 29 (suppl_8): mdy424.017 (ESMO 2018; Abstract LBA17).
(4) Doebele R et al., J Thorac Oncol 2018; 13 (19): S321-322 (WCLC 2018; Abstract 13903.


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