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Ntn1-Neo1-Ligand-Rezeptor-Paar reguliert die Dormanz hämatopoetischer Stammzellen

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Aktuellen Forschungsergebnissen zu Folge stellen der Rezeptor Netrin-1 (Ntn1) und sein Ligand Neogenin (Neo1) eine Signalachse dar, die periarteriolare Zellen mit hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) verbindet. Dieses Rezeptor-Ligand-Paar führt zur Erhaltung der Dormanz von HSCs. Eine Unterbrechung der Signalachse führt dementsprechend zur Zellzyklus-Aktivierung, zum Verlust der Selbsterneuerung und zur HSC-Exhaustion. Da die Ntn1-Neo1-Achse im Laufe der physiologischen Alterung schwächer wird, wodurch altersabhängige Veränderungen der HSCs induziert werden, könnte sie ein molekulares Target für eine HSC-Verjüngung darstellen.
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HSCs befinden sich an der Spitze der hämatopoetischen Hierarchie und haben das Potenzial, auch lange Zeit nach einer Transplantation noch anzuwachsen. Sie befinden sich in reversiblen aktiv-dormanten Stadien, die durch verschiedene bekannte und unbekannte Faktoren reguliert werden. Kürzlich wurde die molekulare Landschaft der Hämatopoese mittels DNA-Methylom-, Proteom- und Einzelzell-RNA-Sequenzierungs-Analysen auf multipotenten Progenitor-Populationen (MPP) und dormanten/aktiven HSCs untersucht. Es zeigte sich, dass HSCs exklusiv den DCC-like-Rezeptor Neogenin (Neo1) exprimieren – mit den höchsten Leveln in dormanten HSCs. Darüber hinaus wird die Neo1-Expression in älteren HSCs stark hochreguliert. Neo1 war der erste beschriebene Axon-Leitungsfaktor, der die neutralen Leitungsmoleküle RGM-a/b/c und Netrin1 (Ntn1) bindet, während er als ein BMP-Ko-Rezeptor agiert.

Um die Funktion von Neo1 genauer zu untersuchen, wurden HSCs aus Neo1-mutanten Mäusen während der Homeostase und in Rekonstitutions-Assays analysiert. Die Neo1-mutanten HSCs wiesen anfangs einen kompetitiven Repopulations-Vorteil in Chimären auf, der mit einer erhöhten HSC-Proliferation assoziiert war. Damit einhergehend zeigte die RNA-Sequenzierung von Neo1-mutanten HSCs eine Herunterregulierung von gate keepers der HSC-Dormanz einschließlich des Transkriptionsfaktors Egr1. Im Gegensatz dazu präsentierten Neo1-mutante Chimären während der Alterung eine myeloide Differenzierungstendenz, reduzierte HSC-Anzahl und ein stark reduziertes Potenzial auszuwachsen. Neo1 scheint also eine wichtige Rolle  in der Erhaltung der HSC-Dormanz zu spielen und eine frühzeitige Alterung der Zellen zu verhindern. Durch das Screening von Neo1-Liganden konnte Ntn1 als einziger Ligand identifiziert werden, der die Egr1-Expression und die Quieszenz von HSCs in Kultur erhöht. Darüber hinaus erhöhte die Hinzugabe von rekombinantem Ntn1 zu Standard-HSC-Kulturbedingungen das HSC-Anwachsen nach Transplantation im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen. Diese Effekte waren in Neo1-mutanten HSCs nicht vorhanden, was die Spezifität demonstriert.

Um die Relevanz des Ntn1-Neo1-Ligand-Rezeptor-Paars in HSCs in vivo zu belegen, wurden Versuche an induzierbaren und Zelltyp-spezifischen Ntn1-KO-Mäusen durchgeführt. Hier zeigte sich, dass ein Verlust der Ntn1-Expression auf Nischenzellen zu einer Verminderung von HSCs in vivo führt. Darüber hinaus unterbrach eine Ntn1-Deletion die HSC-Dormanz und das Rekonstitutionspotenzial. Des Weiteren erhöhte eine in vivo Ntn1-Überexpression in einem neuen induzierbaren Mausmodell die HSC-Quieszenz. Während altersbedingter oder durch eine Denervation im Hinterbein induzierter Knochenmarksgefäßerneuerung wurde die periarteriolare Ntn1-Expression vermindert, während die HSCs ihren Rezeptor Neo1 kompensatorisch hochregulierten als Folge des Fehlens des Liganden. Diese Hochregulation erwies sich durch die Transplantation älterer HSCs in junge, Ntn1-exprimierende Empfänger als reversibel.

(übers. v. sk)

Quelle: EHA virtual meeting 2020

Literatur:

Renders S, Rama N, Svendsen AF et al. Netrin-1 regulates hematopoietic stem cell dormancy and function via its receptor neogenin with implications for stem cell ageing. EHA 2020, Abstract S103  


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