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Medizin

27. März 2019 NSCLC: Zulassung für PD-1-Inhibitor Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel/nab-Paclitaxel

Die EU-Kommission hat die Zulassung für den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) erteilt. Die Zulassung basiert auf Daten aus der Phase-III-Studie KEYNOTE-407, die unabhängig von der PD-L1-Tumorexpression einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben bei Erwachsenen zeigten. Das Sterberisiko sank im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 36% (HR=0,64 (95%-KI: 0,49-0,85); p=0,0008)).
Verlängerung des OS

„In der Studie KEYNOTE-407 resultierte die Gabe von Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasierendem plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom in einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens, unabhängig von der PD-L1-Expression“ sagte Dr. Luis Paz-Ares, Madrid, Spanien. „Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache in Europa. Daher ist diese Zulassung ein wichtiger Meilenstein für Patienten, die von dieser schwer behandelbaren Krebserkrankung betroffen sind, sowie für ihre Familien.“

Zulassung 

Infolge der Zulassung darf die Pembrolizumab-Kombinationstherapie in der zugelassenen Dosierung (200 mg alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbaren Toxizität) künftig in allen 28 EU-Mitgliedstaaten sowie in Island, Liechtenstein und Norwegen vertrieben werden. In Europa ist Pembrolizumab für Patienten mit Lungenkrebs auch für folgende Indikationen zugelassen: Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie bei Erwachsenen ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen (KEYNOTE-189-Studie); Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen und nicht-plattenepithelialen NSCLC als Monotherapie bei Erwachsenen mit hoher PD-L1-Tumorexpression (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50%) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen (KEYNOTE-024); sowie als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC bei Erwachsenen mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1%), die bereits mit mindestens einem Chemotherapie-Regime behandelt wurden (KEYNOTE-010).
 
KEYNOTE-407

Die Zulassung basiert auf den Daten der klinischen Phase-III-Studie KEYNOTE-407. Die randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit Carboplatin plus Paclitaxel oder nab-Paclitaxel. Die dualen primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) sowie die Ansprechdauer (DoR). An der Studie beteiligten sich 559 Patienten, die 1:1 randomisiert eine der folgenden Therapien als intravenöse Infusionen erhielten:

Dosierung

Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml x min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, sowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 gegeben. Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml x min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen sowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo 200 mg alle 3 Wochen.

Senkung des Sterberisikos

In der Studie KEYNOTE-407 zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel. Das Sterberisiko sank im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 36% (HR=0,64 (95%-KI: 0,49-0,85); p < 0,0008)). Die Pembrolizumab-Kombinationstherapie war auch mit einem Vorteil beim PFS assoziiert: Das Progressions- oder Sterberisiko sank im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 44% (HR=0,56 (95%-KI: 0,45-0,70); p < 0,0001)).

Bei den mit der Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten betrug die ORR 58% (95%-KI: 52-64) verglichen mit 38% (95%-KI: 33-44) bei Patienten unter alleiniger Chemotherapie (p < 0,0001). Die mediane DoR der mit Pembrolizumab behandelten Patienten betrug 7,7 Monate (Bereich 1,1+ bis 14,7+ Monate) gegenüber 4,8 Monaten (Bereich 1,3+ bis 15,8+ Monate) bei Patienten unter alleiniger Chemotherapie.

Sicherheit

Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde bei 791 NSCLC-Patienten untersucht, die in klinischen Studien alle 3 Wochen 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit (49%), Anämie (48%), Müdigkeit (38%), Obstipation (34%), Diarrhö (31%), Neutropenie (29%) und verminderter Appetit (28%). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 bis 5 betrug 67% unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 66% unter alleiniger Chemotherapie.
 

Quelle: MSD


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