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Medizin

27. Juni 2019 NSCLC: Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren sind effektiv bei EGFR- oder ALK-Mutation

Mit Dacomitinib gegen die EGFR-Tyrosinkinase und Lorlatinib gegen die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) sind ab sofort 2 neue orale zielgerichtete Therapien für NSCLC-Patienten mit entsprechenden aktivierenden Treibermutationen verfügbar.
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Der als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung zugelassene Zweitgenerations-TKI Dacomitinib hemmt mit EGFR, HER2 und HER4 gleich mehrere, für das Tumorwachstum und die Resistenzentwicklung wesentliche Kinasen, sagte PD Dr. Wilfried Eberhardt, Essen.

Verlängertes mPFS

In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ARCHER 1050 bekamen insgesamt 452, nicht TKI-vorbehandelte Patienten aus Asien und Europa mit aktivierender EGFR-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC entweder Dacomitinib (45 mg oral, QD, n=227) oder den Erstgenerations-TKI Gefitinib (250 mg oral, QD, n=225) (1). Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), verblindet beurteilt durch unabhängige Prüfer. Das mediane PFS nach 2 Jahren als primärer Endpunkt betrug unter Dacomitinib 30,6%, unter Gefitinib nur 9,6%, die mediane Dauer des PFS war dabei mit 14,7 vs. 9,2 Monaten unter Dacomitinib um 5,5 Monate verlängert (HR=0,59).

Signifikante Verbesserung des OS

Ergänzend wies Eberhardt darauf hin, dass der PFS-Vorteil sich sowohl bei Exon 19-Deletion als auch bei L858R-Mutation zeigte. Eine aktualisierte Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab zudem – erstmals für einen Head-to-Head-Vergleich zweier EGFR-TKIs – mit 34,1 vs. 26,8 Monaten eine signifikante Verbesserung des OS (2). Damit zeige sich „Dacomitinib als neue, hocheffektive Therapieoption für Patienten mit nachgewiesener aktivierender EGFR-Mutation“.

Lorlatinib nach Versagen eines Zweitlinien-TKI

Beim ALK-positiven NSCLC ist aufgrund regelhafter Resistenzentwicklungen mit Progression eine sequenzielle Abfolge verschiedener ALK-TKI notwendig. Dabei wird oft mit der Erstgenerationssubstanz Crizotinib begonnen, die bei Progress von einer Therapie mit einem Zweitgenerations-ALK-TKI abgelöst wird, so Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg. Lorlatinib, der erste ALK-TKI der dritten Generation, eröffnet nun nach Versagen etwa auf einen Zweitlinien-TKI wie Alectinib eine weitere Option für diese intensiv vorbehandelten Patienten. Nach In-vitro-Daten hängt die Wirksamkeit von Lorlatinib deutlich weniger vom Mutationsstatus ab als die Effektivität der Zweitgenerations-ALK-TKI, was auch in einer klinischen Phase-I/II-Studie bestätigt wurde (3). Von 139 Patienten mit progredientem ALK+ NSCLC unter einem ALK-TKI sprachen hierbei 42,9% und nach Vorbehandlung mit mindestens 2 ALK-TKI noch 39,6% auf Lorlatinib an. Zudem war Lorlatinib bei 55,6 bzw. 53,1% der Patienten auch intrakraniell wirksam. Neben der breiten Wirksamkeit bei Resistenzmutationen sind insbesondere das handhabbare Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil sowie die gute Liquorpenetration wichtige Faktoren bei Patienten mit Hirnmetastasen, so Thomas, der der Substanz auch als neue Erstlinienoption gute Chancen für bestimmte ALK-Fusionsvarianten einräumte.

Dr. Andreas Häckel

Quelle: Launch-Pressekonferenz „Zusätzliche Perspektiven durch neue zielgerichtete Therapien beim NSCLC – Dacomitinib und Lorlatinib erweitern Möglichkeiten der Sequenztherapie, 19.06.2019, Frankfurt am Main; Veranstalter: Pfizer Oncology

Literatur:

(1) Wu Y-L, et al., Lancet Oncol 2017; 18 (11): 1454-1466.
(2) Mok TS et al., J Clin Oncol 2018; doi: 10.1200/JCO.2018.78.7994 (Epub ahead of print)
(3) Solomon BJ et al., Lancet Oncol 2018; 19: 1654-1657.


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