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Medizin
14. März 2016

NSCLC: Immunonkologie – PD-L1: Marker mit Fragezeichen

Das immunonkologische Medikament Nivolumab ist bei einigen Krebserkrankungen zugelassen und bei anderen Entitäten noch in der klinischen Prüfung. Beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie ist es seit 2015 nach vorangegangener Chemotherapie einsetzbar. In dieser Indikation sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), wie kürzlich veröffentlicht, einen klaren Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Docetaxel (1).

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Der Onkologe Prof. Dr. Jürgen Wolf, Uniklinik Köln, wies auf die vielfältigen Abwehrmechanismen hin, über die Tumorzellen verfügen, um eine Antwort des Immunsystems zu reduzieren. Eine therapeutische Blockade mittels PD-1-Checkpoint-Inhibitoren adressiert daher nur einen Zielpunkt. Mit PD-1 (programmed death 1) hemmt Nivolumab die immuninhibitorische Wechselwirkung zwischen dem PD-1-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen und seinen Liganden PD-L1 sowie PD-L2 (programmed death ligand) auf den Tumorzellen, welche mit anderen Antikörpern blockiert werden können. „Daneben sind aber bereits zahlreiche positiv und negativ regulierende Rezeptoren charakterisiert, die eine Aktivität des Immunsystems gegen Tumorgewebe modifizieren“ (Abb.).
 

Abb.: T-Zell-Immun-Checkpoints als Targets für Immuntherapie – Zahlreiche positiv und negativ regulierende Rezeptoren charakterisiert (nach (5)).

Abb.: T-Zell-Immun-Checkpoints als Targets für Immuntherapie – Zahlreiche positiv und negativ regulierende Rezeptoren charakterisiert (nach (5)).



Daher ist die alleinige PD-L1-Expression vermutlich kein ausreichend exakter Biomarker zur Prädiktion des Ansprechens auf die Therapie mit Nivolumab. So war in der CheckMate -017-Studie beim Plattenepithelkarzinom ein OS-Vorteil von Nivolumab versus Docetaxel unabhängig vom PD-L1-Status gegeben. In der CheckMate -057-Studie hingegen, durchgeführt an Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom, war der Überlebensvorteil abhängig vom PD-L1-Status. Je höher dessen Expression, desto wirksamer die Therapie (2,3).

Studienabbbruch aufgrund deutlicher Überlegenheit

In diesem Zusammenhang erinnerte Dr. Antje Tessmer, Evangelische Lungenklinik Berlin, an das Design der für die Zulassung von Nivolumab (Opdivo®) beim NSCLC relevanten Studie CheckMate -017. 272 Patienten mit nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom der Lunge erhielten entweder den PD-1-Antikörper Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht, q2w) oder den bisherigen Therapiestandard in der Zweitlinie Docetaxel (75 mg/m2, q3w) – und zwar unabhängig vom PD-L1-Status. Nicht nur war dabei die immunonkologische Therapie signifikant überlegen, sondern auf Empfehlung eines unabhängigen Sicherheitskomitees wurde sie zudem vorzeitig beendet.

Die (daher) geschätzte Ein-Jahresüberlebensrate war unter Nivolumab fast doppelt so hoch wie unter Docetaxel: 42% versus 24%. Unter Nivolumab verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um mehr als drei Monate von 6 Monaten auf 9,2 Monate. Bei den Patienten, die Nivolumab erhielten, konnte das Mortalitätsrisiko um 41% reduziert werden (p<0,001).

In einer Subgruppenanalyse von CheckMate -017 konnte Nivolumab in den meisten Patienten Vorteile für sich verbuchen, so etwa für alle Patienten bis zum 75. Lebensjahr. Die älteren Probanden (n=29) profitierten jedoch mehr von Docetaxel (n.s.). Dies war ebenfalls bei den Studienregionen außerhalb von Europa und USA/Kanada der Fall.

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 20% gegenüber 9% im Vergleichsarm (p<0,001). Die mediane Ansprechdauer wurde unter Nivolumab noch nicht erreicht. Der nachgewiesene Überlebensvorteil war unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors und wurde über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg beobachtet.

Dabei erwies sich die PD-1-Blockade als deutlich besser verträglich. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bis 4 zeigten sich bei 7% der Patienten im Nivolumab-Arm gegenüber 55% im Docetaxel-Arm (4).

Reimund Freye

Quelle: Satellitensymposium "Immunonkologie – Aufbruch in ein neues Zeitalter der NSCLC-Therapie", DKK, 26.02.2016, Berlin; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb

Literatur:

(1) www.g-ba.de/downloads/39-261-2491/2016-02-04_AM-RL-XII_Nivolumab_2015-07-15-D-184.pdf
(2) Paz-Ares et al. ASCO 2015, #LBA 109.
(3) Spigel et al. ASCO 2015, #LBA 8009.
(4) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; 373(2):123-35.
(5) Mellman I et al. Nature 2011;480(7378):480-489.


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