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Medizin
29. Juni 2016

Fortgeschrittenes NSCLC: Ansprechraten zwischen 48 und 71% in der Erstlinie mit Pembrolizumab und Chemotherapie

MSD hat den Anti-PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit verschiedenen Standard-Chemotherapieregimen (sowie einer Kohorte mit zusätzlicher Bevacizumab-Gabe) in einer Proof-of-Concept Studie bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) untersucht. Die Studie zeigte Gesamtansprechraten (ORR, Overall Response Rate) zwischen 48 und 71% in Abhängigkeit von der jeweiligen Kombinationstherapie. Diese Daten aus der Phase I/II-KEYNOTE-021-Studie wurden beim 52. Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt [Abstract #9016].
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„Die Kombination von Pembrolizumab mit einer Chemotherapie als First-Line-Therapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom ist ein wichtiger Bestandteil unserer Bestrebungen, weitere Therapieoptionen für Patienten mit dieser Tumorentität zu entwickeln“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head von Oncology Late-Stage Development, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Diese Studie hat uns dabei geholfen, chemotherapeutische Optionen für die Kombination mit Pembrolizumab unabhängig von der PD-L1-Expressionsrate zu identifizieren, die wir im Rahmen weiterer Phase-III-Studien verfolgen werden.“

Die beim ASCO 2016 vorgestellten Ergebnisse basieren auf 74 Patienten, die mit Pembrolizumab und einem von drei verschiedenen Chemotherapieregimen in dem Phase-Ib Teil der Studie behandelt wurden. Die Daten dieser drei Kohorten, einschließlich Patienten mit positiver und negativer PD-L1-Expressionsrate, zeigten eine ORR von 57% (n = 42/74, 95%‑Konfidenzintervall [KI]: 45‑68). Diese umfasste einen Patienten mit vollständigem Ansprechen und 41 Patienten mit partiellem Ansprechen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 12 Monaten (Bereich < 1-21).

„Diese Ergebnisse sind ermutigend, denn sie liefern erste Nachweise dafür, dass eine Kombination der Pembrolizumab-Therapie mit einer Chemotherapie die Ansprechrate erhöht und neue Therapieoptionen für ein größeres Patientenspektrum mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom eröffnen kann“, meinte Dr. Gadgeel, Professor und Leiter des multidisziplinären thorakalen onkologischen Teams am Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit.
 
Kohorte C – Pembrolizumab plus Carboplatin und Pemetrexed

Die höchsten Ansprechraten mit einer ORR von 71% (n = 17/24, 95%‑KI: 49-87) wurden bei 24 Patienten der Kohorte C beobachtet. Diese erhielten Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin plus Pemetrexed. Ein Patient zeigte dabei ein vollständiges und 16 Patienten ein partielles Ansprechen. In derselben Gruppe (n = 24) lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS, Progression Free Survival) bei 10,2 Monaten (95%-KI: 6,3-15,2). Das mediane Gesamtüberleben (OS, Overall Survival) wurde nicht erreicht (95%‑KI: 13,9-NR*). Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 16 Monaten (Bereich 4-21).
 
Kohorte A – Pembrolizumab plus Carboplatin und Paclitaxel

In der Kohorte A, die Pembrolizumab plus Carboplatin und Paclitaxel erhielt, konnte für 13 Patienten ein partielles Ansprechen gezeigt werden und die ORR lag bei 52% (n = 13/25, 95%‑KI: 31-72). Das mediane PFS lag in dieser Kohorte bei 10,3 Monaten (95%-KI: 3,7-NR). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95%‑KI: 11,0-NR). Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 13 Monaten (Bereich 2-21).
 
Kohorte B – Pembrolizumab plus Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab

In der Kohorte B, die Pembrolizumab zusätzlich zu Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab erhielt, zeigte sich bei 12 Patienten ein partielles Ansprechen und die ORR lag bei 48% (n = 12/25, 95%-KI: 28-69). Das mediane PFS (95%‑KI: 4,1-NR*) und das mediane OS (95 %‑KI: NR-NR) wurden zum Zeitpunkt der Auswertung nicht erreicht. Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 9 Monaten (Bereich < 1-17).

Ein Ansprechen wurde für alle PD-L1-Expressionsraten, einschließlich bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren, beobachtet. Die bewerteten PD-L1-Expressionsraten umfassten Tumore mit hohen Tumor Proportion Scores [TPS] (≥ 50%), positiven TPS (≥ 1%) und Tumore mit negativer Expression (PD‑L1 < 1%).
 

Abb. 1: Gesamtansprechraten nach PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS)
Abb. 1: Gesamtansprechraten nach PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS)


Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie

In der KEYNOTE-021 war das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie konsistent zu bereits veröffentlichten Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab. In der Kohorte C kam es zu einem Ereignis mit dosislimitierender Toxizität, das zum Abbruch der Behandlung führte (toxisch epidermale Nekrolyse, Grad 3). Drei Patienten der Kohorte B brachen die Studie aufgrund therapiebedingter unerwünschter Ereignisse ab (Pneumonitis vom Grad 3, Überempfindlichkeit gegen das Medikament und autoimmune Colitis). In der Kohorte A beendete kein Patient die Studie aufgrund therapiebedingter unerwünschter Ereignisse. Bei 56% (Kohorte A), und 67% (Kohorte C) kam es zu unerwünschten Ereignissen vom Grad 3-4. Bei 71 % (Kohorte B) traten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-5 auf. In Kohorte B waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 Überempfindlichkeit gegen das Medikament (8%), febrile Neutropenie (8%), Neutropenie (8%), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (8 %), Pneumonie (8 %) und Lungenembolie (8%). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden überwiegend vom Grad 1-2 über alle Kohorten hinweg beobachtet. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 waren: Colitis (4%, Kohorte C), papulöser Hautausschlag (4%, Kohorte A), Pankreatitis (4%, Kohorte B), Pneumonitis (4%, Kohorte B) und toxische epidermale Nekrolyse (4%, Kohorte C). In keiner Kohorte gab es therapieassoziierte Todesfälle. In der Kohorte B gab es einen therapieunabhängigen Todesfall (Perikarderguss vom Grad 5).

Basierend auf diesen Ergebnissen hat MSD zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit zuvor unbehandeltem NSCLC eingeleitet: KEYNOTE-189 beurteilt die Kombination von Pembrolizumab plus Platin-/Pemetrexed-basierter Chemotherapie bei NSCLC‑Patienten ohne Plattenepithel-Histologie. KEYNOTE‑407 wird Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel oder nab-Paclitaxel bei NSCLC‑Patienten mit Plattenepithel-Histologie untersuchen.

* NR = not reached.

Quelle: MSD

Literatur:

ASCO 2016, #9016
Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy as front-line therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohorts A-C.
J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9016)
http://meetinglibrary.asco.org/content/167088-176


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