Medizin
04. September 2020 Nicht-vorbehandelte AML: Verlängertes Gesamtüberleben unter Venetoclax plus Azacitidin
Signifikant verlängertes Gesamtüberleben unter Venetoclax plus Azacitidin
Die laufende, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte VIALE-A-Studie (M15-656) untersucht Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus Venetoclax und Azacitidin (n=286) im Vergleich zu Placebo und Azacitidin (n= 45) bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kommen (1). Die erste Zwischenauswertung nach einem medianen Follow-Up von 20,5 Monaten zeigte signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm (1): Das mediane OS im Venetoclax-basierten Behandlungsarm lag bei 14,7 Monaten, im Kontrollarm betrug es 9,6 Monate. Das Sterberisiko war im Vergleich zu einer Behandlung mit Azacitidin plus Placebo um 34% reduziert (HR=0,66; 95%-KI: 0,52-0,85; p < 0,001).
Mit Venetoclax plus Azacitidin erreichen signifikant mehr Patienten eine CR oder CRi
Auch hinsichtlich des weiteren primären Endpunktes – die kombinierte Rate aus kompletten Remissionen (CR) sowie kompletten Remissionen mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (CR with incomplete hematologic recovery, CRi) – hatten die Patienten im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm einen signifikanten Behandlungsvorteil: Die kombinierte Rate aus CR und CRi lag hier mit 66,4% mehr als doppelt so hoch wie im Vergleichsstudienarm (28,3%).
Bezüglich des sekundären Endpunktes CR-Rate zeigte sich das Venetoclax-basierte Therapieregime ebenfalls überlegen: Diese betrug 36,7% versus 17,9% (Venetoclax + Azacitidin vs. Placebo + Azacitidin).
Keine neuen Sicherheitssignale
Die Ergebnisse zur Sicherheit entsprechen dem bislang in Phase‑I/II-Studien zur Kombination aus Venetoclax und Azacitidin beobachteten Sicherheitsprofil sowie dem der jeweiligen Einzelsubstanzen. Die häufigsten (>10 % der Patienten) Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm waren Thrombozytopenie (45%), Neutropenie (42%) sowie febrile Neutropenie (42%) (1).
FDA-Zulassung für AML-Therapien mit Venetoclax
Bereits seit November 2018 liegt die Zulassung der US-amerikanischen Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde (FDA) für Venetoclax in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder LDAC bei AML vor (3). Sie wurde auf Basis eines beschleunigten Zulassungsverfahrens erteilt. Die Zulassung bezieht sich auf erwachsene, neu diagnostizierte Patienten, die 75 Jahre bzw. älter sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. Auf dieser Basis erfolgte die Zulassung in 18 weiteren Ländern.
Die VIALE‑A und die VIALE‑C-Studie wurden nach der beschleunigten FDA-Zulassung als konfirmatorische Studien durchgeführt. Daneben bilden sie nun die Grundlage für die im Juni bei der EMA beantragte Zulassung von Venetoclax in Kombination mit HMA oder LDAC bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Betracht kommen. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte VIALE-C-Studie (M16-043) untersucht Venetoclax plus LDAC im Vergleich zu Placebo plus LDAC bei nicht vorbehandelten AML-Patienten, die nicht für eine intensive Induktions-Chemotherapie infrage kommen.
Die laufende, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte VIALE-A-Studie (M15-656) untersucht Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus Venetoclax und Azacitidin (n=286) im Vergleich zu Placebo und Azacitidin (n= 45) bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kommen (1). Die erste Zwischenauswertung nach einem medianen Follow-Up von 20,5 Monaten zeigte signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm (1): Das mediane OS im Venetoclax-basierten Behandlungsarm lag bei 14,7 Monaten, im Kontrollarm betrug es 9,6 Monate. Das Sterberisiko war im Vergleich zu einer Behandlung mit Azacitidin plus Placebo um 34% reduziert (HR=0,66; 95%-KI: 0,52-0,85; p < 0,001).
Mit Venetoclax plus Azacitidin erreichen signifikant mehr Patienten eine CR oder CRi
Auch hinsichtlich des weiteren primären Endpunktes – die kombinierte Rate aus kompletten Remissionen (CR) sowie kompletten Remissionen mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (CR with incomplete hematologic recovery, CRi) – hatten die Patienten im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm einen signifikanten Behandlungsvorteil: Die kombinierte Rate aus CR und CRi lag hier mit 66,4% mehr als doppelt so hoch wie im Vergleichsstudienarm (28,3%).
Bezüglich des sekundären Endpunktes CR-Rate zeigte sich das Venetoclax-basierte Therapieregime ebenfalls überlegen: Diese betrug 36,7% versus 17,9% (Venetoclax + Azacitidin vs. Placebo + Azacitidin).
Keine neuen Sicherheitssignale
Die Ergebnisse zur Sicherheit entsprechen dem bislang in Phase‑I/II-Studien zur Kombination aus Venetoclax und Azacitidin beobachteten Sicherheitsprofil sowie dem der jeweiligen Einzelsubstanzen. Die häufigsten (>10 % der Patienten) Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm waren Thrombozytopenie (45%), Neutropenie (42%) sowie febrile Neutropenie (42%) (1).
FDA-Zulassung für AML-Therapien mit Venetoclax
Bereits seit November 2018 liegt die Zulassung der US-amerikanischen Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde (FDA) für Venetoclax in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder LDAC bei AML vor (3). Sie wurde auf Basis eines beschleunigten Zulassungsverfahrens erteilt. Die Zulassung bezieht sich auf erwachsene, neu diagnostizierte Patienten, die 75 Jahre bzw. älter sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. Auf dieser Basis erfolgte die Zulassung in 18 weiteren Ländern.
Die VIALE‑A und die VIALE‑C-Studie wurden nach der beschleunigten FDA-Zulassung als konfirmatorische Studien durchgeführt. Daneben bilden sie nun die Grundlage für die im Juni bei der EMA beantragte Zulassung von Venetoclax in Kombination mit HMA oder LDAC bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Betracht kommen. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte VIALE-C-Studie (M16-043) untersucht Venetoclax plus LDAC im Vergleich zu Placebo plus LDAC bei nicht vorbehandelten AML-Patienten, die nicht für eine intensive Induktions-Chemotherapie infrage kommen.
Quelle: AbbVie
Literatur:
(1) DiNardo CD et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid. N Engl J Med 2020;383(7):617-629.
(2) Wei AH et al. Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy: phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 2020. pii: 2020004856.
(3) U.S. Food & Drug Administration. FDA approves venetoclax in combination for AML in adults Aufrufbar unter: https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-venetoclax-combination-aml-adults. Letzter Zugriff: August 2020.
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