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Medizin

09. Juli 2020 Nicht-metastasiertes NSCLC mit BRAF-V600-Mutation: Verlängerte Ansprechraten unter Dabrafenib und Trametinib

Die Ergebnisse einer aktuellen Auswertung der Phase-II-Studie BRF113928 zeigen bei therapienaiven Patienten (n=36) mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und BRAF-V600-Mutation ein medianes Gesamtansprechen (ORRb) von 63,9% (95%-KI: 46,2-79,2) (1, 2). Bei vorbehandelten Patienten (n=57) betrug das ORR in der Untersuchung 68,4% (95%-KI: 54,8-80,1) (1, 2). Die Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib ist derzeit die einzige zielgerichtete Therapieoption für Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und BRAF-V600-Mutation (3). 2-4 % aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom weisen eine BRAF-V600-Mutation auf. Diese Mutation führt zu einer konstitutiven Aktivierung des MAP-Kinase-Wegs und fördert so zelluläres Wachstum und Proliferation (4-7).
Am diesjährigen virtuellen ASCO Annual Meeting wurde eine aktuelle Auswertung der einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie BRF113928 zur Therapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und nachgewiesener BRAF-V600-Mutation präsentiert. Die Ergebnisse bestätigen die Resultate der vorangegangenen Primäranalyse, die bereits ein vorteilhaftes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gezeigt haben (8-10). Sie untermauern zudem den anhaltenden klinischen Nutzen der Therapie mit Dabrafenib und Trametinib unabhängig von einer Vortherapie (1, 2).

Dabrafenib und Trametinib bei BRAF-V600-Mutation

Insgesamt kann bei 2-4 % aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden. Diese Mutation führt zur konstitutiven Aktivierung des MAP-Kinase-Wegs und fördert so zelluläres Wachstum und Proliferation (4-7). Die Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib ist derzeit die einzige zugelassene zielgerichtete Therapieoption für diese kleine Patientengruppe. Die Zulassung der Kombination beruht auf den Ergebnissen der Studie BRF113928, für die nun aktuell beim ASCO eine Follow-up Auswertungd vorgestellt wurde. Demnach profitierten sowohl therapienaive wie auch vorbehandelte Patienten von der Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib:

So lag die mediane ORR bei therapienaiven Patienten bei 63,9% (95%-KI: 46,2-79,2), verglichen mit 68,4% bei vorbehandelten Patienten (95%-KI: 54,8-80,1). Die durch den Prüfarzt ausgewertete Dauer des Ansprechens (DOR) belief sich bei nicht vorbehandelten Patienten auf 10,2 Monate (95%-KI: 8,3-15,2), bei vorbehandelten Patienten auf 9,8 Monate (95%-KI: 6,9-18,3). Das durch den Prüfarzt ausgewertete progressionsfreie Überleben (PFS) lag für therapienaive Patienten bei 10,8 Monaten (95%-KI: 7,0-14,5) und bei 10,2 Monaten (95%-KI: 6,9-16,7) für vorbehandelte Patienten (1). Bei therapienaiven Patienten wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) auf 17,3 Monate geschätzt (95%-KI: 12,3-40,2), nach Vortherapie auf 18,2 Monate (95%-KI: 14,3-28,6) (1, 2).

Das OS nach 12 Monaten betrug bei therapienaiven Patienten 74% (95%-KI: 55-85), bei vorbehandelten Patienten 66% (95%-KI: 52-77). Nach 24 Monaten wurde ein OS von 49% (95%-KI: 32-65) bzw. 41% (95%-KI: 28-53) beobachtet. Zu Monat 36 waren 40% (95%-KI: 24-56) der therapienaiven Patienten und 33% (95%-KI: 21-46) der Patienten mit Vortherapien noch am Leben. Das OS zu Woche 48 war bei therapienaiven Patienten nicht bestimmbar, bei vorbehandelten betrug es 26% (95%-KI: 15-38) (2).

Im Sicherheitsprofil zeigten sich die bereits aus der Melanom-Therapie bekannten Ereignisse. Diese waren gut behandelbar und es wurden keine neuen beobachtet (1).

62 Tumorbiopsien wurden von einem Zentrallabor nachuntersucht. Dabei wiesen 11 Patienten neben BRAF V600 weitere Genveränderungen auf wie zum Beispiel PI3K, IDD1, cMET oder KRAS. Diese Patienten wiesen tendenziell ein reduziertes PFS und OS auf (1, 2).

Insgesamt untermauern die Ergebnisse der Studie BRF113928 damit den klinischen Nutzen einer Therapie mit Dabrafenib und Trametinib bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und BRAF-V600-Mutation sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten und bestätigen das bereits bekannte Sicherheitsprofil (1).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Planchard D, et al. The Updated Overall Survival and Genomic Analysis from a Single-Arm Phase 2 Study of Dabrafenib plus Trametinib in Patients with BRAF V600E Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Poster #P359. 2020 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 29-June 2, Chicago, IL.
(2) Planchard D, et al. Updated overall survival (OS) and genomic analysis from a single-arm phase II study of dabrafenib (D) + trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600E mutant (Mut) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9593).
(3) S3-Leitlinie Lungenkarzinom, AWMF-Registernummer 020/007OL, Langversion 1.0, Stand: Februar 2018
(4) Barlesi F, et al. Routine Molecular Profiling of Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of a 1-year Nationwide Programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016;387:1415-1426.
(5) Kris MG, et al. Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs. JAMA. 2014;311:1998-2006.
(6) Nguyen-Ngoc T, et al. BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non-Small-Cell Lung Cancer J Thorac Oncol. 2015;10:1396-1403.
(7) Paik PK, et al. Clinical Characteristics of Patients With Lung Adenocarcinomas Harboring BRAF Mutations. J Clin Oncol. 2011;29:2046-2051.
(8) Planchard D, et al. Dabrafenib in Patients With BRAF(V600E)-positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Single-Arm, Multicentre, Open-Label, Phase 2 Trial. Lancet Oncol. 2016;17:642-650.
(9) Planchard D, et al. Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Previously Treated BRAF(V600E)-mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An Open-Label, Multicentre Phase 2 Trial.  Lancet Oncol. 2017;17:984-993.
(10) Planchard D, et al. Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Previously Untreated BRAF V600E-mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase 2 Trial. Lancet Oncol. 2017;18:1307-1316.


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