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Medizin
18. Dezember 2020
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r/r NHL: Glofitamab zeigt bei Step-up-Dosierung nach Obinutuzumab-Vorbehandlung hohe Ansprechraten

Glofitamab (RG6026) ist ein neuartiger T-Zell-aktivierender, bispezifischer Volllängenantikörper, der eine bivalente Bindung an CD20 auf B-Zellen und eine monovalente Bindung an CD3 auf T-Zellen ermöglicht. In der laufenden, multizentrischen Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie NP30179 (NCT03075696) werden Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Biomarker-Ansprechen und Wirksamkeit von Glofitamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) untersucht. Beim ASH 2020 wurden erste klinische Daten der Glofitamab-Step-up-Dosierung nach Obinutuzumab-Vorbehandlung bei Patienten mit r/r NHL präsentiert.
Klinische Daten der NP30179-Studie, die beim EHA 2020 von Dickinson et al. präsentiert wurden, zeigten, dass eine Fixdosis von Glofitamab (0,6-25 mg) bei Patienten mit stark vorbehandeltem r/r NHL zu hohen und dauerhaften kompletten Ansprechraten bei handhabbarem Sicherheitsprofil führte. Eine Vorbehandlung mit Obinutuzumab konnte das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) verringern und ermöglichte eine schnelle Eskalation von Glofitamab auf klinisch aktive Dosen. Mit einer schrittweisen Erhöhung der Dosis (Step-up-Dosierung) von Glofitamab – zusätzlich zur Obinutuzumab-Vorbehandlung – konnte das Risiko eines CRS weiter reduziert werden.

Studiendesign
7 Tage vor der ersten Glofitamab-Gabe erhielten die Patienten 1.000 mg Obinutuzumab. Glofitamab wurde intravenös in Step-up-Dosierung an Tag 1 und 8 des 1. Zyklus und dann mit der Zieldosis ab Tag 1 des 2. Zyklus alle 3 Wochen für bis zu 12 Zyklen (2,5/10/16 mg oder 2,5/10/30 mg) verabreicht. Die Ansprechraten wurden anhand der Lugano-Kriterien von 2014 erhoben.

Patientencharakteristika
28 Patienten (73,7%) hatten eine aggressive NHL-Histologie (aNHL) und 10 (26,3%) indolente NHL (iNHL). Im Median waren die Patienten 68 Jahre alt (Spanne: 52-85), in gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status (PS) 0: 60,5%, ECOG-PS 1: 39,5%) und stark vorbehandelt mit im Median 3 Vortherapien (Spanne: 1-12). 27 Patienten (71,7%) waren auf die letzte Therapie refraktär und 28 (73,7%) waren refraktär auf eine vorherige CD20-Therapie.

Wirksamkeit
Zum Datenschnitt am 17. April 2020 hatten 38 Patienten Step-up-Dosierungen von Glofitamab erhalten, davon 17 Patienten 2,5/10/16 mg und 21 Patienten 2,5/10/30 mg. 32 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,8 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 62,5% und die Rate an komplettem metabolischen Ansprechen (CMR) lag bei 40,6%. Bei den Patienten mit aNHL (n=24) lag die ORR bei 50,0% und die CMR-Rate bei 29,2%. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts hatten 17 Patienten mit aNHL (70,8%) bisher nur die 1. Beurteilung des Ansprechens (3. Zyklus) erreicht und blieben weiter in Behandlung. 4 Patienten (16,7%) hatten bereits die 2. Beurteilung des Ansprechens erreicht (6. Zyklus). Alle 8 Patienten mit iNHL sprachen auf die Therapie an (ORR=100%) und 75,0% erreichten ein CMR.

Sicherheit
Bezüglich der Sicherheit waren 38 Patienten auswertbar. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren CRS (57,9%), Pyrexie (31,6%), Neutropenie, Thrombozytopenie und Hypophosphatämie (jeweils 28,9%). Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von AEs ab. Von den 22 Patienten, bei denen es zu einem CRS kam, traten die CRS-Ereignisse nur in Zyklus 1 und 2 auf. 15 Patienten hatten ein CRS nach der 2,5 mg-Dosis, 12 nach der 10 mg-Dosis und 5 während des 2. Zyklus (16 oder 30 mg). 8 (21,1 %) bzw. 13 Patienten (34,2 %) hatten ein Grad-1- bzw. Grad-2-CRS. CRS von Grad 3 traten nicht auf. Ein Patient hatte ein Grad-4-CRS nach der 30 mg-Dosis. Nach dem 2. Zyklus traten keine CRS-Ereignisse mehr auf. Bei 6 Patienten (15,8%) wurde Tocilizumab zur Behandlung des CRS eingesetzt (2,5/10/16 mg-Kohorte: n=2; 2,5/10/30 mg-Kohorte: n=4). Die CRS-Ereignisse waren beherrschbar und bei 21 Patienten (95,4%) zum Zeitpunkt des Datenschnitts abgeklungen. Es wurden keine neurologischen AEs von Grad ≥ 3 beobachtet.

Fazit
Eine Step-up-Dosierung von Glofitamab ermöglichte eine Eskalation auf bis zu 30 mg, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig das Risiko eines CRS zu minimieren. Es wurden hohe Raten an ORR und CMR bei NHL-Patienten, bei denen bereits mehrere Therapielinien versagt hatten, beobachtet. Die Toxizität war beherrschbar, wobei das wichtigste Sicherheitssignal ein geringgradiges CRS war, das in frühen Zyklen auftrat.

(übers. v. um)

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Hutchings M et al. Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients with Hard-to-Treat Refractory or Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma. ASH 2020, Abstract 403.


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