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Medizin
15. Februar 2017

Neuroblastom im Kindesalter: Möglichkeit zur Hemmung des Tumorwachstums

Das Neuroblastom entsteht aus neuralen Zellen in Nervenknoten des sympathischen Nervensystems und in der Nebenniere, die sich, aus bisher nur ansatzweise geklärter Ursache, ungehindert vermehren. Die hier vorgestellte und durch die Wilhelm Sander-Stiftung unterstützte entwicklungsbiologische Forschung an Modellsystemen stellte es sich zur Aufgabe, eine molekulare Erklärung für die Tumorentstehung zu finden und damit neue Möglichkeiten zur Hemmung des Tumorwachstums zu eröffnen.
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Wie bei allen Tumoren, die nur im Kindesalter auftreten, besteht ein Zusammenhang zwischen entwicklungsspezifischen Vorgängen und der Entstehung des Neuroblastoms. Dies war der Ausgangspunkt der geförderten Projekte von Prof. Hermann Rohrer, die am Max-Planck-Institut für Hirnforschung und am Institut für klinische Neuroanatomie der Goethe-Universität in Frankfurt am Main durchgeführt wurden. Die Studien konnten einen wichtigen Prozess in der Tumorentstehung aufklären.

Als Entwicklungsneurobiologe interessiert sich Prof. Rohrer für die grundlegenden Mechanismen, die im Neuroblastom zur gestörten Entwicklung sympathischer Vorläuferzellen (sog. Neuroblasten) führen. Zunächst teilen sie sich vermehrt, um sich anschließend zu Tumorzellen zu entwickeln. Inzwischen sind mehrere Gene bekannt (u.a. MYCN, ALK, Lin28B), die im Neuroblastom genetisch verändert und ihrerseits an der Tumorentstehung beteiligt sind. Dies war der Anstoß, neben der normalen Funktion dieser Proteine, auch die Effekte der mutierten Varianten zu untersuchen.

Der Neuroblastom-Tumor kann bei Mäusen durch die Überproduktion des MYCN-Proteins und der aktivierten Tyrosinkinase ALK (aALK) in sympathischen Ganglien ausgelöst werden. In einer früheren Arbeit hatte die Forschergruppe von Prof. Rohrer in Zusammenarbeit mit Dr. Janoueix-Lerosey und Prof. Delattre am Institut Curie (Paris) gezeigt, dass die Entstehung des Neuroblastoms verstärkt und beschleunigt wird, sobald MYCN und aALK gemeinsam in Vorläuferzellen vorliegen. Um die Kooperation zwischen diesen beiden Genen auf zellulärer sowie molekularer Ebene besser zu verstehen, wurden MYCN und aALK in vitro, in Kulturen von sympathischen Neuroblasten exprimiert. Die erhöhte Produktion von MYCN stimuliert das Zellwachstum, führt aber auch zu einem vermehrten Zelltod. Wenn aALK und MYCN nun gemeinsam in die Neuroblasten eingebracht werden, verhindert aALK den Zelltod und es kommt zu einer kontinuierlichen Zunahme der Zellzahl. Interessanterweise wird unter diesen Bedingungen ein spezielles Protein (SKP2) verstärkt hergestellt, was wiederum verhindert, dass die Neuroblasten den Zellzyklus verlassen. Durch pharmakologische Hemmung der Funktion von SKP2 konnte das Zellwachstum der MYCN/aALK exprimierenden Neuroblasten vollständig blockiert werden. Da die SKP2 Produktion speziell in aggressiven Varianten des Neuroblastoms stark erhöht ist und unter der Kontrolle von MYCN steht, ist davon auszugehen, dass SKP2 sowohl bei der Tumorentstehung als auch beim Tumorwachstum eine wichtige Rolle spielt.

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung


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