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Medizin
10. Februar 2021

Neue Studiendaten zu Abemaciclib beim HR+, HER2- fortgeschrittenen Mammakarzinom

Im Rahmen des virtuellen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2020) wurden neue Daten zu Abemaciclib (Verzenios®) (1) vorgestellt. So bestätigten die Ergebnisse einer präklinischen Analyse Abemaciclib als starken CDK (Cyclin-Dependent Kinase)-4-Hemmer (2). Präsentiert wurden zudem Daten zu Abemaciclib plus antihormoneller Therapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positiven (HR+); HER-2-negativen (HER2-) Mammakarzinom und prognostisch ungünstigen Tumoren bei asiatischen Patienten (3).
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Seit ihrer Zulassung gehören die 3 CDK4 & 6 Inhibitoren Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib in Kombination mit einer antihormonellen Therapie zur Standardbehandlung in der Erst-, aber auch der Zweitlinientherapie des HR+, HER2- lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (4). Die zusätzliche Gabe dieser CDK4 & 6 Inhibitoren zahlt sich für die Patientinnen in einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) aus, allerdings wurden die 3 Wirkstoffe nicht vergleichend in klinischen Head-to-Head-Studien untersucht (5). Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) konnte für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant nachgewiesen werden (6).

Sehr potente CDK4-Hemmung

Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass Abemaciclib eine höhere Selektivität für CDK4 im Vergleich zu CDK6 aufweist und etwa 14-mal potenter gegen CDK4 ist (7). CDK4 spielt eine besonders wichtige Rolle für die Tumorgenese, CDK6 insbesondere für die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen (8, 9). Das hat Konsequenzen für das Wirk- und Nebenwirkungsprofil der Substanz (10). So wird die Hämatopoese unter Abemaciclib in geringem Maß beeinträchtigt. Die daraus resultierende Neutropenie stellt keine dosislimitierende Toxizität dar (1). Abemaciclib kann ohne Therapiepause gegeben werden (1).

Um diese bereits in früheren Untersuchungen gewonnenen Erkenntnisse zu erweitern, entwickelten Delach et al. verschiedene zelluläre Modellsysteme, mit denen die Wirkungen von CDK4 & 6 Inhibitoren auf CDK4 und CDK6 untersucht werden konnten (2). In Übereinstimmung mit den bereits bekannten Daten, konnte erneut gezeigt werden, dass Abemaciclib CDK4 stärker hemmt als CDK6 (9, 11). Die Ergebnisse der neuen Studie legen den Schluss nahe, dass Abemaciclib eine robuste CDK4-Hemmung bewirken kann. Da CDK4 in Mammakarzinom-Biopsaten in höheren Konzentrationen exprimiert wird und auch viele Brustkrebszelllinien eine größere Abhängigkeit von CDK4 als von CDK6 gezeigt haben, könnte dies für die Therapiewahl von Bedeutung sein (1).

Vorteile auch für Patientinnen mit ungünstiger Prognose

In der Phase-III-Studie MONARCH 2 führte die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant zu einem signifikanten Überlebensvorteil: Die Verbesserung des PFS von 9,3 auf 16,4 Monate gegenüber der Placebo-Fulvestrant-Gruppe (HR=0,553; 95%-KI: 0,449–0,681; p < 0,001) übersetzte sich in eine signifikante und klinisch bedeutsame Verlängerung des OS um median 9,4 Monate (46,7 versus 37,3 Monate; HR=0,757; 95%-KI 0,606–0,945; p=0,0137 (7, 12). Dieser OS-Vorteil zeigte sich konsistent über alle Subgruppen hinweg, gerade auch bei Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren, inklusive aggressiven, hochgradigen Tumoren, negativem Progesteronrezeptorstatus, Leber- und nicht-ausschließlich ossären Metastasen (12).

Quelle: Lilly

Literatur:


(1) Fachinformation Verzenios®, www. lilly-pharma.de/ de/pdf/fachinformation/ fachin-formation_verzenios.pdf, aktueller Stand.
(2) Delach S et al. Preclinical head-to-head comparison of CDK 4/6 inhibitor activity to-ward CDK4 vs CDK6. SABCS Virtual 2020, Abstract PS19-10.
(3) Jiang Z et al. Management of Abemaciclib associated diarrhea in patients with hor-mone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-hegative ad-vanced breast cancer: Analysis of the MONARCH plus study. SABCS Virtual 2020, Abstract PS13-25.
(4) https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/_leitlinien/kommis-sion_mamma/2020/PDF_DE/2020D%2018_Endokrine%20und%20zielgerichtete%20Therapie%20metastasiertes%20Mammakarzinom.pdf. Letzter Aufruf: 17. Dezember 2020.
(5) Petrelli F et al. Comparative efficacy of palbociclib, ribociclib and abemaciclib for ER+ metastatic breast cancer: an adjusted indirect analysis of randomized controlled trial. Breast Cancer Res Treat 2019; 174(3):597–604.
(6) Sledge G et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019: 6(1): 116–24.
(7) Gelbert LM et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycledependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs 2014; 32(5):825–837.
(8) Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer 2009; 9(3):153–166.
(9) Laurenti E et al. CDK6 levels regulate quiescence exit in human hematopoietic stem cells. Cell Stem Cell 2015; 16(3):302–313.
(10) Asghar U et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in can-cer therapy. Nat Rev Drug Discov 2015; 14(2):130–146.
(11) Kim S et al. The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ri-bociclib (LEE011) is a versatile combination partner in preclinical cancer models. On-cotarget 2018;9(81):35226–35240.
(12) Neven P et al. Monarch 2: Overall Survival Results in Patients with Poor Prognos-tic Factors, SABCS 2019, San Antonio, 12.12.2019, Poster P3-08-01.


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