Neue Studiendaten zu Abemaciclib beim HR+, HER2- fortgeschrittenen Mammakarzinom

Seit ihrer Zulassung gehören die 3 CDK4 & 6 Inhibitoren Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib in Kombination mit einer antihormonellen Therapie zur Standardbehandlung in der Erst-, aber auch der Zweitlinientherapie des HR+, HER2- lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (4). Die zusätzliche Gabe dieser CDK4 & 6 Inhibitoren zahlt sich für die Patientinnen in einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) aus, allerdings wurden die 3 Wirkstoffe nicht vergleichend in klinischen Head-to-Head-Studien untersucht (5). Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) konnte für Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant nachgewiesen werden (6).

Sehr potente CDK4-Hemmung

Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass Abemaciclib eine höhere Selektivität für CDK4 im Vergleich zu CDK6 aufweist und etwa 14-mal potenter gegen CDK4 ist (7). CDK4 spielt eine besonders wichtige Rolle für die Tumorgenese, CDK6 insbesondere für die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen (8, 9). Das hat Konsequenzen für das Wirk- und Nebenwirkungsprofil der Substanz (10). So wird die Hämatopoese unter Abemaciclib in geringem Maß beeinträchtigt. Die daraus resultierende Neutropenie stellt keine dosislimitierende Toxizität dar (1). Abemaciclib kann ohne Therapiepause gegeben werden (1).

Um diese bereits in früheren Untersuchungen gewonnenen Erkenntnisse zu erweitern, entwickelten Delach et al. verschiedene zelluläre Modellsysteme, mit denen die Wirkungen von CDK4 & 6 Inhibitoren auf CDK4 und CDK6 untersucht werden konnten (2). In Übereinstimmung mit den bereits bekannten Daten, konnte erneut gezeigt werden, dass Abemaciclib CDK4 stärker hemmt als CDK6 (9, 11). Die Ergebnisse der neuen Studie legen den Schluss nahe, dass Abemaciclib eine robuste CDK4-Hemmung bewirken kann. Da CDK4 in Mammakarzinom-Biopsaten in höheren Konzentrationen exprimiert wird und auch viele Brustkrebszelllinien eine größere Abhängigkeit von CDK4 als von CDK6 gezeigt haben, könnte dies für die Therapiewahl von Bedeutung sein (1).

Vorteile auch für Patientinnen mit ungünstiger Prognose

In der Phase-III-Studie MONARCH 2 führte die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant zu einem signifikanten Überlebensvorteil: Die Verbesserung des PFS von 9,3 auf 16,4 Monate gegenüber der Placebo-Fulvestrant-Gruppe (HR=0,553; 95%-KI: 0,449–0,681; p < 0,001) übersetzte sich in eine signifikante und klinisch bedeutsame Verlängerung des OS um median 9,4 Monate (46,7 versus 37,3 Monate; HR=0,757; 95%-KI 0,606–0,945; p=0,0137 (7, 12). Dieser OS-Vorteil zeigte sich konsistent über alle Subgruppen hinweg, gerade auch bei Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren, inklusive aggressiven, hochgradigen Tumoren, negativem Progesteronrezeptorstatus, Leber- und nicht-ausschließlich ossären Metastasen (12).