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Medizin
27. Februar 2014

Neue Auswertung der OPUS-Studie: Erweiterte Mutationsanalyse ermöglicht eine noch stärker zielgerichtete Cetuximab-Therapie für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom

In der Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) bekommt die RAS-Analyse immer größere Bedeutung: Neben dem Mutationsstatus des KRAS (Kirsten Rat Sarcoma)-Gens ist auch der Status des NRAS (Neuroblastoma Rat Sarcoma)-Gens ein prädiktiver Faktor für die Therapiewahl. Dies belegt eine neue Auswertung der Daten aus der OPUS (OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of mCRC)-Studie, die kürzlich auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium 2014 in San Francisco (CA)/USA vorgestellt wurde (1). Während Patienten mit mCRC und RAS-Wildtyp unter einer Therapie mit Cetuximab (Erbitux®) plus FOLFOX4 im Vergleich zu der alleinigen Chemotherapie ein signifikant besseres Therapieansprechen, eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens sowie eine nicht signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erreichten, profitierten Patienten mit mutiertem RAS-Gen von der zusätzlichen Gabe des Antikörpers nicht.

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Nach Ansicht von Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Ärztlicher Direktor der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, zeigen die Ergebnisse der retrospektiven Analyse aus der OPUS-Studie (2, 3) somit, dass Patienten mit mCRC und RAS-Wildtyp besondere Vorteile durch eine Behandlung mit dem Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Antikörper Cetuximab erfahren. "Deshalb ist eine entsprechende Mutationsanalyse vor der Therapie unabdingbar. Sie ermöglicht es, genau diejenigen Patienten zu identifizieren, die wirklich von einer Cetuximab-Therapie profitieren können", so der Onkologe. Die molekulare Charakterisierung erlaube es zudem, Patienten mit mutierten RAS-Genen herauszufiltern, die keinen Vorteil von der Behandlung mit Cetuximab haben. "Die Betreffenden können dann mit anderen, für sie besser geeigneten Regimes behandelt werden", sagte Bokemeyer.

OPUS-Studie

In der randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie OPUS2 (3) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination aus Cetuximab und dem Oxaliplatin-basierten FOLFOX4-Regime mit der alleinigen Gabe dieser Chemotherapie bei insgesamt 337 mCRC-Patienten verglichen. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate, sekundäre Endpunkte umfassten u. a. das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die Studie konnte zeigen, dass das Vorliegen eines KRAS-Wildtyp-Tumors unter einer Therapie mit Cetuximab plus FOLFOX4 ein Biomarker für das Ansprechen auf den Antikörper ist.

Für die jetzt im Rahmen des Gastrointestinal Cancers Symposium 2014 in San Francisco (CA)/USA präsentierten neuen Daten aus OPUS1 wurden Tumorgewebeproben von Patienten mit KRAS-Wildtyp-Status (Exon 2) auf das Vorliegen zusätzlicher RAS-Mutationen (definiert als Mutationen in den Exons 3 oder 4 des KRAS-Gens und/oder der Exons 2, 3 oder 4 des NRAS-Gens) hin überprüft. "Von den insgesamt 56,8% der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren (n=179) standen von 84,9% (n=152) Proben für eine weitere Mutationsanalyse zur Verfügung", berichtete Bokemeyer. Möglich gewesen sei die RAS-Analyse bei 118 Patienten (66%): "In dieser Gruppe wurden bei 30,5% der getesteten Proben (n=36) in den zusätzlich gescreenten Genloci Mutationen aufgedeckt."

RAS-Wildtyp-Patienten profitieren von der anti-EGFR-Therapie

Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren sprachen signifikant besser auf die Therapie mit Cetuximab/FOLFOX4 an als auf die alleinige Chemotherapie (Gesamtansprechrate 61,1% versus 30,4%; Odds Ratio 3,46, 95%-Konfidenzintervall 1,38-8,71; p=0,008). Auch das mediane progressionsfreie Überleben war mit 12,0 versus 5,8 Monaten  im Immunchemotherapie-Arm im Vergleich zu FOLFOX4 allein signifikant länger (Hazard Ratio 0,43, 95%-Konfidenzintervall 0,21-0,88; p=0,018). Für das mediane Gesamtüberleben ergab sich ein numerischer, nicht signifikanter Vorteil (20,7 versus 17,8 Monate; Hazard Ratio 0,83; 95%-Konfidenzintervall 0,49-1,41; p=0,5) (1).

Dagegen erfuhren Patienten mit aktivierenden Mutationen im KRAS- oder NRAS-Gen durch die Zugabe des Antikörpers keine Vorteile: Das mediane progressionsfreie Überleben reduzierte sich bei dieser Gruppe unter der Immunchemotherapie mit Cetuximab signifikant (5,6 versus 7,8 Monate; Hazard Ratio 1,59; 95%-Konfidenzintervall 1,08-2,36; p=0,018), die Ansprechrate und das Gesamtüberleben nicht signifikant (p=0,11 und p=0,089).

Literaturhinweise:
(1) Tejpar S, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl 3): Abstract LBA444
(2) Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 663-671
(3) Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1535-1546

Quelle: Merck Serono


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