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Medizin

03. September 2018 Neu diagnostizierte AML: Gemtuzumab Ozogamicin zur kombinierten Erstlinientherapie zugelassen

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Mylotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin) wurde durch die Europäische Kommission für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zugelassen und ist nun erstmals auf dem deutschen Markt verfügbar. Die Zulassung gilt für Patienten ab 15 Jahren mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (1). Gemtuzumab Ozogamicin ist die einzige AML-Therapie, die auf das Antigen CD33 ausgerichtet ist. Dieses wird bei bis zu 90% der Patienten auf AML-Zellen exprimiert (1, 2).
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Entscheidend für die Zulassung waren die Ergebnisse der ALFA-0701-Studie, die sich gegenüber früheren Studien durch eine niedrigere, fraktionierte Dosierung von Gemtuzumab Ozogamicin auszeichnet: Gemtuzumab Ozogamicin führte im primären Endpunkt der Studie, dem ereignisfreien Überleben (event-free survival, EFS), zu einer signifikanten Verlängerung um fast 8 Monate im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (1, 3).
 
„Mylotarg® ist für AML-Patienten eine wertvolle Erweiterung ihrer Therapieoptionen“, erläuterte Dr. med. Hagen Krüger, Medizinischer Direktor von Pfizer Oncology Deutschland. „Da diese Blutkrebsform meist aggressiv verläuft, kommt der bestmöglichen Behandlung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine hohe Bedeutung zu.“ Auf die AML, die insgesamt betrachtet eine seltene Erkrankung ist, entfallen ca. 80% aller akuten Leukämien (4). Die AML ist eine rasch progrediente lebensbedrohliche Form des Blut- und Knochenmarkkrebses, die bisher vor allem mit einer Chemotherapie behandelt werden konnte (5, 6, 7). Dieser Therapiestandard aus der Kombination zweier verschiedener Chemotherapeutika wird seit über 40 Jahren angewendet und erzielt mediane Überlebensraten von weniger als einem Jahr (7).
 
Signifikante EFS-Verlängerung mit Gemtuzumab Ozogamicin

In der zulassungsrelevanten, multizentrischen, randomisierten, offenen und kontrollierten Phase-III-Studie ALFA-0701 wurde Gemtuzumab Ozogamicin an neu diagnostizierten AML-Patienten untersucht (1). Dabei wurde Gemtuzumab Ozogamicin – im Vergleich zu vorherigen Studien – in einer niedrigen Dosis und auf 3 Tage verteilt eingesetzt. Im Verhältnis 1:1 randomisiert erhielten die Patienten entweder Gemtuzumab Ozogamicin in einer Dosierung von 3 mg/m² (max. begrenzt auf eine Durchstechflasche zu 5 mg) an den Tagen 1, 4 und 7 in Kombination mit einer Chemotherapie (n=135) oder eine alleinige Chemotherapie (n=136) (3). Der primäre Endpunkt dieser Studie, das ereignisfreie Überleben, wurde erreicht: Patienten, die Gemtuzumab Ozogamicin erhielten, erreichten ein medianes EFS von 17,3 Monaten, verglichen mit 9,5 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie (HR=0,56 95%-KI: 0,42-0,76; p<0,0002) (1).
 
In der ALFA-0701-Studie traten als häufigste Nebenwirkungen Hämorrhagien, Infektionen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Kopfschmerz, erhöhte AST- und ALT-Werte, Exantheme und Schleimhautentzündungen auf (1). Die klinisch relevanten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität, darunter venöse okklusive Leberkrankheit (VOD/SOS) (3,8%), Blutungen (9,9%) und schwere Infektionen (41,2%).
 
„Die Ergebnisse der Studie bestätigen den Nutzen von Mylotarg®, von dem viele Experten – insbesondere durch positive Erfahrungen in anderen Ländern – überzeugt waren. Dass inzwischen die Zulassung in der EU vorliegt, ist auch dem Engagement klinischer Forscher zu verdanken. Dank ihres Einsatzes konnte diese Zulassungsstudie realisiert werden“, so Krüger. Dabei wurden bisherige Erfahrungen berücksichtigt, etwa durch Änderungen des Therapieschemas.
 
Der Therapiefortschritt bei AML durch Gemtuzumab Ozogamicin beruht auf dem besonderen Wirkmechanismus dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugats: Bei bis zu 90 % der AML-Patienten tragen die Krebszellen das Protein CD33 auf der Zelloberfläche. Nach gezielter Bindung des monoklonalen humanisierten Antikörpers an CD33 wird das Konjugat in die Tumorzelle aufgenommen und setzt dann die zytotoxische Substanz Calicheamicin frei, was zum Zelltod führt (8).
 
„Die Zulassung von Mylotarg® verdeutlicht das Engagement von Pfizer Oncology im Bereich der akuten Leukämien“, so Carl Janssen, Leiter der Onkologie bei Pfizer in Deutschland. Mit Besponsa® (Inotuzumab Ozogamicin) wurde im letzten Jahr bereits für die rezidivierte oder refraktäre CD22-positive B-Vorläufer-ALL (akute lymphatische Leukämie) ein bedeutender Therapiefortschritt erzielt. „Wir freuen uns sehr, mit einem zweiten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat nun weiteren Patienten mit akuter Leukämie eine neuartige Behandlungsmöglichkeit bieten zu können“, so Janssen weiter.

Quelle: Pfizer

Literatur:

1. Mylotarg® Fachinformation, Stand: April 2018
2. O’Hear C et al. Haematologica 2015, 100 (3): 336-344
3. Castaigne S et al. Lancet 2012, 379 (9825): 1508-1516
4. Leukemia & Lymphoma Society. https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/aml.pdf Letzter Zugriff: Juli 2018
5. Deschler B., Lübbert M. Cancer 2006, 107: 2099-2107. doi: 10.1002/cncr.22233
6. National Comprehensive Cancer Network®. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf. Letzter Zugriff: Juli 2017
7. Burnett A et al. J Clin Oncol 2011, 29: 487-494
8. Tanaka M et al. Anticancer Res 2009, 29: 4589-4596


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