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Medizin
06. Dezember 2013

nab-Paclitaxel/Gemcitabin auf dem Weg zum neuen Standard beim metastasierten Pankreaskarzinom

Einen durchschlagender Erfolg in der Behandlung des metastasierten Pankreas-Adenokarzinoms bietet die seit kurzem von der FDA für diese Indikation zugelassene Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin (Abraxane®). Die Kombination verbessert sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben signifikant, verglichen mit einer alleinigen Therapie mit Gemcitabin (1).

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Nab-Paclitaxel (Abraxane®) ist eine innovative Therapieoption beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom, sagte Prof. Volker Heinemann, München. Es enthält kein Cremophor EL als Lösungsmittel, das bekanntlich Hypersensitivitätsreaktionen auslösen kann. Damit ist eine antiallergische Begleittherapie überflüssig, was als großer Vorteil zu werten ist.

Die Bindung von nab-Paclitaxel an SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) führt zu einer besseren Aufnahme des Wirkstoffs in den Tumor und auch zu einem neuen Wirkmechanismus. Um dies zu verstehen, erläuterte Heinemann, muss man wissen, dass eine SPARC-Expression in den Stromazellen des Tumors mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist.

Nab-Paclitaxel führt im menschlichen Xenograft-Modell zur Stromadepletion

Die Situation im Pankreastumor sieht folgendermaßen aus, erläuterte Heinemann: Der Tumor ist ein hoch desmoplastischer Tumor. Die Tumorzellen sind von peritumoralen Fibroblasten umgeben, die Kollagen produzieren. Beide, der Tumor und die Fibroblasten, produzieren Wachstumsfaktoren, die die Tumorproliferation antreiben. Wenn es gelingt, wie im Xenograft-Modell gezeigt, den Stromaanteil zu reduzieren, verringert dies die Distanz zwischen Tumorzellen und Blutgefäßen. Dadurch kann der Wirkstoff besser zum Tumor transportiert werden. Diese mit nab-Paclitaxel assoziierte Stromadepletion führte im Xenograft-Modell zu einer um den Faktor 2,8 erhöhten Gemcitabinaufnahme in den Tumorzellen. (2) Ein weiterer Vorteil ist, dass mit der Depletion peritumoraler Fibroblasten auch die Sekretion wachstumsstimulierender Faktoren abnimmt.

MPACT: 2 Monate Überlebensgewinn durch nab-Paclitaxel und Gemcitabin (1)

Die klinischen Daten der MPACT-Studie (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Trial) überzeugen in allen Endpunkten sowie in punkto Verträglichkeit und Sicherheit. In MPACT waren 861 Patienten aus 151 Zentren, vor allem in Nordamerika, Ost- und Westeuropa sowie Australien eingeschlossen. Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens, verglichen mit Gemcitabin allein (8,5 vs. 6,7 Monate). Dies entspricht einer Reduktion des Mortalitätsrisiko um 28% (HR 0,72; p < 0,0001). Auch das progressionsfreie Überleben, das von unabhängigen Gutachtern beurteilt wurde, lag unter der Kombination aus nab-Paclitaxel plus Gemcitabin mit 5,5 Monaten deutlich höher als unter Gemcitabin allein mit 3,7 Monaten (HR = 0,69; P < 0,0001). Die Ansprechrate stieg ebenfalls mit der Nab-Paclitaxel Behandlung deutlich von 7% unter Gemcitabin-Monotherapie auf 23% an (P=1,1 x 10-10).

Akzeptables Sicherheitsprofil

Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die unter der Kombination mit nab-Paclitaxel häufiger auftraten als unter Gemcitabin allein, waren Neutropenie (38% vs. 27%), Fatigue (17% vs. 7%) und periphere Neuropathie (17% vs. < 1%). Die Neurotoxizität ging jedoch relativ schnell zurück, nach median 29 Tagen konnte die Neuropathie auf ≤ 1Grad eingestuft werden. (1)

Subgruppenanalyse: Vor allem Patienten mit schlechter Prognose profitieren (1)

Die Ergebnisse der vorher festgelegten Subgruppenauswertung zeigten, dass vor allem diejenigen Patienten einen höheren Benefit hatten, die per se eine schlechtere Prognose aufwiesen, wie zum Beispiel die Patienten mit einem niedrigen Karnofsky-Index , Lebermetastasen, einer höheren Tumorlast oder einem erhöhten CA 19-9. Die Kombination konnte auch deutlich länger gegeben werden als Gemcitabin allein (3,9 vs. 2,7 Monate).

Diese Daten sprechen dafür, so Heinemann, dass die Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin dabei ist, sich als neuer Standard in der Behandlung des metastatsierten Pankreas-Adenokarzinoms zu etablieren.

Weitere Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Pankreas-CA

Die FOLFIRINOX-Studie (3) lieferte bislang die besten Überlebenszeiten, die jemals beim metastasierten Pankreaskarzinom berichtet worden sind (11,1 vs. 6,8 Monate im Gemcitabin-Arm), berichtete Prof. Alberto Sobrero, Genua. Allerdings war die Toxizität unter FOLFIRINOX deutlich höher (Grad-3/4-Neutropenierate 46% vs. 21%) und ältere Patienten oder Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand waren ausgeschlossen. Damit kommt FOLFIRINOX momentan nur bei Patienten in einem guten Allgemeinzustand infrage. Die Kombination nab-Paclitaxel plus Gemcitabin hingegen bietet auch für ältere oder Patienten in schlechterem Allgemeinzustand eine effektive Behandlungsoption.                                                                                                                             
cg

 

Lupe
MPACT Heinemann
MPACT: Wirksamkeit auf verschiedene Endpunkte - Zusammenfassung


ORR: objektive Response-Rate
DCR: Disease Control Rate
PFS: Progressionsfreies Überleben
OS: Gesamtüberleben
1-year-survival: 1-Jahres-Überleben


Einschlusskriterien - Alter ≥ 18 Jahre
KPS (Karnovsky Permformance status Scale) ≥ 70
Bilirubin ≤ 1,0 ULN

Literaturhinweise:
(1) Von Hoff et al. N Engl J Med published online 16. October  2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1304369..
(2) von Hoff et al. J Clin Oncol 2011; 29:4548-4554.
(3) Conroy T, et al: NEJM 2011;364(19):1817-25

Quelle: Satellitensymposium "Sharpening the Focus on Pancreatic Adenocarcinoma", im Rahmen des European Cancer Congress (ECC), Amsterdam 27. September 2013; Veranstalter prIME Oncology (Unterstützung für diese Fortbildung durch Celgene Corp.)


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