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Medizin
18. Dezember 2013

Myelofibrose: Überlebensverlängerung durch Ruxolitinib auch noch nach 3 Jahren

Ruxolitinib (Jakavi®) ist der erste zugelassene Inhibitor der JAK2-Kinase, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese myeloproliferativer Erkrankungen spielt. Gegenüber Placebo und der besten verfügbaren Therapie verlängert Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose das Überleben - das bestätigt auch nach drei Jahren eine kombinierte Analyse der beiden großen Phase-III-Zulassungsstudien.

Die Punktmutation JAK2V617F im JAK2-Gen führt zu einer abnormen Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktions-Wegs in den myeloischen Zellen und stellt damit eine wertvolle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien dar. Ruxolitinib wurde als erster Inhibitor von JAK1 und JAK2 zur Behandlung der Myelofibrose entwickelt und zugelassen. Wirksam ist Ruxilotinib unabhängig davon, ob die JAK2-Mutation in den malignen Zellen vorliegt oder nicht, so Alessandro Vannucchi, Florenz. In den beiden Zulassungsstudien COMFORT-I und COMFORT-II wurde es bei Patienten mit primärer Myelofibrose erfolgreich gegen Placebo (COMFORT-I) bzw. gegen die beste verfügbare Therapie (COMFORT-II) getestet. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen sich nach 24 Wochen das Milzvolumen um mindestens 35% verkleinert hatte. Dies wurde in beiden Studien erreicht, aber darüber hinaus hatte sich nach 120 Wochen auch eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 42% bzw. 49% gefunden.

Die 3-Jahres-Daten einer kombinierten Analyse beider Studien stellte Vannucchi bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans vor. Insgesamt 301 Patienten waren auf Ruxolitinib, 227 auf Placebo oder auf die beste zuvor verfügbare Therapie (BAT = Best Available Therapy) randomisiert worden. Anhand des International Prognostic Scoring System (IPSS) hatte etwas mehr als die Hälfte der Patienten ein hohes Risiko aufgewiesen, die übrigen waren in die Risikokategorie Intermediär-2 gefallen. Nach etwas mehr als 34 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit hatten alle noch behandelten Patienten in den beiden Kontrollarmen von der Möglichkeit eines Crossover zu Ruxolitinib Gebrauch gemacht.

Das, so Vannucchi, hat Einfluss auf die Auswertung des Gesamtüberlebens: Die zunächst getrennt verlaufenden Überlebenskurven (die für die Patienten im Ruxolitinib-Arm deutlich günstiger ausfielen) näherten sich in der Intent-to-treat-Analyse einander umso mehr an, je mehr Patienten aus den Kontrollgruppen zu Ruxolitinib wechselten. Dennoch fiel der Unterschied nach drei Jahren nach wie vor signifikant aus mit einer Hazard Ratio von 0,65 zugunsten von Ruxolitinib (d.h. einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 35%; 95%-Konfidenzintervall 0,46-0,90; p =0,01). Wurde der Effekt des Crossover statistisch korrigiert, so fiel der Unterschied mit einer Mortalitätsreduktion um 71% erheblich stärker aus (HR 0,29; 95%-KI 0,13-0,63).

Der Effekt von Ruxolitinib auf das Überleben von Patienten mit Hochrisiko-Myelofibrose wird also in der reinen Intent-to-treat-Analyse deutlich unterschätzt, so Vannucchi. Unklar ist noch, wie stark Verbesserungen der Splenomegalie, der konstitutionellen Symptome und des Ernährungszustands im Einzelnen zu diesem Überlebensvorteil durch Ruxolitinib beitragen.
 
jg
 


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