Myelofibrose: Ruxolitinib-Startdosis von 10 mg 2x tägl. auch bei initial niedriger Thrombozytenzahl sicher anwendbar
Der orale JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ist zugelassen zur Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose (1), basierend auf den Daten den Phase-III-COMFORT-Studien (2, 3). Darin hatte der JAK-Inhibitor bei Patienten mit Myelofibrose (MF) zu einer nachhaltigen Verbesserung der Splenomegalie und Verminderung der MF-assoziierten Symptome sowie zu einem Überlebensvorteil gegenüber Placebo (COMFORT-I) (2) bzw. der besten verfügbaren Vergleichstherapie (COMFORT-II) (3) geführt. Nun konnte in einer Dosiseskalationsstudie, deren finale Daten bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 vorgestellt wurden, auch die lange offene Frage beantwortet werden, welche Ruxolitinib-Startdosis bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl gewählt werden sollte.
Die Dosierung von Ruxolitinib zu Therapiebeginn richtet sich nach der Thrombozytenzahl. Die in der Fachinformation empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg 2x tägl. (BID) bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100 und 200 x 109/l und 20 mg BID bei Patienten mit Thrombozytenwerten > 200 x 109/l (1). Es liegen allerdings nur begrenzte Informationen darüber vor, mit welcher Startdosis bei Patienten begonnen werden sollte, deren Thrombozytenzahl nur zwischen 50 und 100 x 109/l liegt. Die Fachinformation nennt auf Basis der begrenzten Evidenz 5 mg BID (1), doch hatten sich in Studien Hinweise darauf ergeben, dass auch bei diesen Patienten eine höhere Startdosis von 10 mg BID möglicherweise sicher eingesetzt werden kann.
Die Phase-I-Dosiseskalationsstudie EXPAND wurde durchgeführt, um die maximale sichere Startdosis (MSSD) bei MF-Patienten mit niedrigere Thrombozytenzahl zu ermitteln sowie die Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib bei diesen Patienten zu evaluieren. Eingeschlossen waren Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 75-99 x 109/l (Population S1) und solche mit 50-74 x 109/l (Population S2). Primärer Studienendpunkt war die MSSD, sekundäre Endpunkte die Sicherheit und Wirksamkeit. Prof. Dr. Paola Guglielmelli, Florenz, Italien, stellte beim ASH-Meeting 2020 die finalen Ergebnisse der Studie im Rahmen einer Posterpräsentation vor.
Von insgesamt 69 eingeschlossenen Patienten erhielten 38 Patienten (meist im Stadium intermediär-1 oder IWG-Hochrisiko) die Startdosis 10 mg BID, davon 20 in der S1- und 18 in der S2-Population. Laut Guglielmelli unterschieden sich die Gruppen nicht relevant hinsichtlich ihrer Basischarakteristika, doch waren in der S2-Gruppe etwas mehr Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug in der S1-Gruppe 19,1 Monate versus 39,5 Monaten in der S2-Gruppe. Die mediane Expositionszeit gegenüber Ruxolitinib betrug bei den S1-Patienten 155 Wochen gegenüber 83,2 Wochen bei den S2-Patienten. Bei den meisten Patienten war die Dosis im Vorfeld mind. 1x reduziert worden. Insgesamt brachen 50,0% der Patienten in S1 und 83,3% der Patienten in S2 die Behandlung ab – überwiegend wegen Krankheitsprogress (S1) und Nebenwirkungen (S2).
„Die beobachteten Nebenwirkungen und ihre Häufigkeit waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ruxolitinib“, betonte Guglielmelli. Die häufigsten dokumentierten unerwünschten Effekte waren Anämie (S1: 55,0%; S2: 44,4%) und Thrombozytopenie (S1: 50,0%; S2: 77,8%). Nicht-hämatologische Nebenwirkung waren meist nur vom Schweregrad 1 oder 2. Es gab in jeder Gruppe 2 Todesfälle: durch Herzstillstand und akute myeloische Leukämie (S1) sowie Multiorganversagen und Sepsis (S2), wobei allerdings nur der Herzstillstand mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurde. In beiden Gruppen wurde initial bei Therapiebeginn eine leichte Abnahme der Thrombozyten dokumentiert, die sich nach 4 Wochen stabilisierte.
Im Hinblick auf die Effektivität der Behandlung erreichten 40% in S1 und 38% in S2 nach 24 Wochen eine klinisch bedeutsame Reduktion der Milzgröße (≥ 50% Verringerung des Milzvolumens gegenüber Baseline). 55% bzw. 67% erzielten ein solches Ansprechen zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Ruxolitinib-Behandlung. Im Verlauf von 24 Wochen erreichten darüber hinaus 30,8% der auswertbaren S1- und 40,0% der S2-Patienten eine Verbesserung der MF-assoziierten Symptome um mind. 50%, ermittelt anhand des Scores MF-SAF-TSS.
Guglielmellis Fazit: Eine Ruxolitinib-Startdosis von 10 mg BID wird auch von der zuvor nicht evaluierten Population von MF-Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen zwischen 50 und 100 x 109/l gut toleriert. Die dokumentierten Nebenwirkungen seien konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ruxolitinib und neue Sicherheitssignale nicht beobachtet worden. Zudem seien mit dieser Startdosis „klinisch relevante Reduktionen der Milzgröße und eine Verbesserung klinischer Symptome“ erreichbar. Die Daten der EXPAND-Studie bestätigen laut Guglielmelli, dass eine Startdosis von 10 mg BID auch für Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl geeignet ist, selbst für Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien.
Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann
Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020
Literatur:
(1) Fachinformation Jakavi®, aktueller Stand.
(2) Harrison CN et al. AK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 2012;366:787-98.
(3) Verstovsek S et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and –II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017;10:156.
(4) Guglielmelli P et al. The Final Analysis of Expand: A Phase 1b, Open-Label, Dose-Finding Study of Ruxolitinib (RUX) in Patients (pts) with Myelofibrosis (MF) and Low Platelet (PLT) Count (50 × 109/L to < 100 × 109/L) at Baseline. ASH 2020, Abstract 1252 und Posterpräsentation.
