Dienstag, 24. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Imnovid
Imnovid
 
Medizin

22. Juni 2017 Myelofibrose: Ruxolitinib als Partner für neue Kombinationstherapien

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib ist laut Leitlinien von ESMO, NCCN und ELN die Therapie der Wahl für Patienten mit Myelofibrose, Splenomegalie oder Symptomen. Er kann bei 60% der Patienten die Milzgröße um mehr als 35% reduzieren, und dieses Ansprechen hält bei der Hälfte von ihnen auch nach 5 Jahren noch an. Eine ganze Reihe von Kombinationsstudien mit Ruxolitinib als Standardkomponente laufe derzeit oder sind geplant, so Francesco Passamonti, Varese, bei einem Satellitensymposium im Rahmen der 22. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid.
So konnte eine Kombination aus Ruxolitinib und der hypomethylierenden Substanz Azacytidin bei 23 der 44 Patienten (79%) die tastbare Milzgröße um mehr als die Hälfte reduzieren; nach 24 Wochen war das bei etwa der Hälfte der Patienten der Fall. Die Konzentration des mutierten JAK2-Allels verringerte sich bei 87% der Patienten, die Knochenmarkfibrose ging bei 41% der ansprechenden Patienten ebenfalls zurück.

Weil Störungen der Genmethylierung bei Myelofibrose häufig sind und JAK2 die Gentranskription stark beeinflusst, werden Studien mit Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) durchgeführt. In einer solchen Studie konnte die Kombination aus Ruxolitinib und dem HDACi Panobinostat bei 57% der Patienten die Milzgröße um mehr als 35% vermindern.

Mutiertes JAK2 geht in hämatopoetischen Zellen mit einem signifikanten Anstieg von phosphoryliertem AKT einher, und bei myeloproliferativen Neoplasien wurde ein Synergismus zwischen JAK-Inhibitoren und Substanzen gezeigt, die den PI3K/Akt/mTOR-Signaltransduktionsweg hemmen. Deshalb wird Ruxolitinib in Kombination mit Inhibitoren der Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) getestet: Zusammen mit dem Pan-PI3K-Inhibitor Buparlisib konnte es bei 45% von Ruxolitinib-naiven und bei 22% der mit dem JAK-Inhibitor vorbehandelten Patienten eine Reduktion der Milzgröße um mehr als 35% induzieren. Die Kombination aus Ruxolitinib und dem PI3Kδ-Inhibitor TGR1202 wurde in einer kleinen Studie bisher bei 9 Patienten mit Myelofibrose getestet: Bei 7 von ihnen verbesserten sich die hämatologischen Parameter und bei 8 die Symptome der Myelofibrose mit einem Rückgang des TSS-Scores um median 33%. Ein Patient erzielte eine Komplettremission.

In der Rux-Peg-Studie führte die Kombination aus Ruxolitinib und pegyliertem Interferon α2 bei 9 von 10 Myelofibrose-Patienten zum Ansprechen.

Da auch der Hedgehog-Signalweg sowohl an der normalen Hämatopoese als auch an der Entstehung hämatologischer Tumoren beteiligt ist, werden Inhibitoren getestet. Der Hedgehog-Inhibitor Sonidegib führte in Kombination mit Ruxolitinib bei 44% der behandelten Patienten zu einer Milzverkleinerung.

Da mutiertes JAK2 mit Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) interagiert, ist eine Kombination von Ruxolitinib mit CDK-Inhibitoren interessant. Im Mausmodell ist die Kombination etwa mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib synergistisch, ohne zu zusätzlicher Toxizität zu führen.

Ruxolitinib, der bisherige Standard in der Therapie der Myelofibrose, stellt als „Backbone“ für Kombinationstherapien eine vielversprechende Basis für die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapien der Myelofibrose dar, so Passamonti.

jg

Quelle: EHA 2017


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Myelofibrose: Ruxolitinib als Partner für neue Kombinationstherapien"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab