Medizin
22. Juni 2017 Myelofibrose: Ruxolitinib als Partner für neue Kombinationstherapien
So konnte eine Kombination aus Ruxolitinib und der hypomethylierenden Substanz Azacytidin bei 23 der 44 Patienten (79%) die tastbare Milzgröße um mehr als die Hälfte reduzieren; nach 24 Wochen war das bei etwa der Hälfte der Patienten der Fall. Die Konzentration des mutierten JAK2-Allels verringerte sich bei 87% der Patienten, die Knochenmarkfibrose ging bei 41% der ansprechenden Patienten ebenfalls zurück.
Weil Störungen der Genmethylierung bei Myelofibrose häufig sind und JAK2 die Gentranskription stark beeinflusst, werden Studien mit Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) durchgeführt. In einer solchen Studie konnte die Kombination aus Ruxolitinib und dem HDACi Panobinostat bei 57% der Patienten die Milzgröße um mehr als 35% vermindern.
Mutiertes JAK2 geht in hämatopoetischen Zellen mit einem signifikanten Anstieg von phosphoryliertem AKT einher, und bei myeloproliferativen Neoplasien wurde ein Synergismus zwischen JAK-Inhibitoren und Substanzen gezeigt, die den PI3K/Akt/mTOR-Signaltransduktionsweg hemmen. Deshalb wird Ruxolitinib in Kombination mit Inhibitoren der Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) getestet: Zusammen mit dem Pan-PI3K-Inhibitor Buparlisib konnte es bei 45% von Ruxolitinib-naiven und bei 22% der mit dem JAK-Inhibitor vorbehandelten Patienten eine Reduktion der Milzgröße um mehr als 35% induzieren. Die Kombination aus Ruxolitinib und dem PI3Kδ-Inhibitor TGR1202 wurde in einer kleinen Studie bisher bei 9 Patienten mit Myelofibrose getestet: Bei 7 von ihnen verbesserten sich die hämatologischen Parameter und bei 8 die Symptome der Myelofibrose mit einem Rückgang des TSS-Scores um median 33%. Ein Patient erzielte eine Komplettremission.
In der Rux-Peg-Studie führte die Kombination aus Ruxolitinib und pegyliertem Interferon α2 bei 9 von 10 Myelofibrose-Patienten zum Ansprechen.
Da auch der Hedgehog-Signalweg sowohl an der normalen Hämatopoese als auch an der Entstehung hämatologischer Tumoren beteiligt ist, werden Inhibitoren getestet. Der Hedgehog-Inhibitor Sonidegib führte in Kombination mit Ruxolitinib bei 44% der behandelten Patienten zu einer Milzverkleinerung.
Da mutiertes JAK2 mit Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) interagiert, ist eine Kombination von Ruxolitinib mit CDK-Inhibitoren interessant. Im Mausmodell ist die Kombination etwa mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib synergistisch, ohne zu zusätzlicher Toxizität zu führen.
Ruxolitinib, der bisherige Standard in der Therapie der Myelofibrose, stellt als „Backbone“ für Kombinationstherapien eine vielversprechende Basis für die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapien der Myelofibrose dar, so Passamonti.
Weil Störungen der Genmethylierung bei Myelofibrose häufig sind und JAK2 die Gentranskription stark beeinflusst, werden Studien mit Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) durchgeführt. In einer solchen Studie konnte die Kombination aus Ruxolitinib und dem HDACi Panobinostat bei 57% der Patienten die Milzgröße um mehr als 35% vermindern.
Mutiertes JAK2 geht in hämatopoetischen Zellen mit einem signifikanten Anstieg von phosphoryliertem AKT einher, und bei myeloproliferativen Neoplasien wurde ein Synergismus zwischen JAK-Inhibitoren und Substanzen gezeigt, die den PI3K/Akt/mTOR-Signaltransduktionsweg hemmen. Deshalb wird Ruxolitinib in Kombination mit Inhibitoren der Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) getestet: Zusammen mit dem Pan-PI3K-Inhibitor Buparlisib konnte es bei 45% von Ruxolitinib-naiven und bei 22% der mit dem JAK-Inhibitor vorbehandelten Patienten eine Reduktion der Milzgröße um mehr als 35% induzieren. Die Kombination aus Ruxolitinib und dem PI3Kδ-Inhibitor TGR1202 wurde in einer kleinen Studie bisher bei 9 Patienten mit Myelofibrose getestet: Bei 7 von ihnen verbesserten sich die hämatologischen Parameter und bei 8 die Symptome der Myelofibrose mit einem Rückgang des TSS-Scores um median 33%. Ein Patient erzielte eine Komplettremission.
In der Rux-Peg-Studie führte die Kombination aus Ruxolitinib und pegyliertem Interferon α2 bei 9 von 10 Myelofibrose-Patienten zum Ansprechen.
Da auch der Hedgehog-Signalweg sowohl an der normalen Hämatopoese als auch an der Entstehung hämatologischer Tumoren beteiligt ist, werden Inhibitoren getestet. Der Hedgehog-Inhibitor Sonidegib führte in Kombination mit Ruxolitinib bei 44% der behandelten Patienten zu einer Milzverkleinerung.
Da mutiertes JAK2 mit Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) interagiert, ist eine Kombination von Ruxolitinib mit CDK-Inhibitoren interessant. Im Mausmodell ist die Kombination etwa mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib synergistisch, ohne zu zusätzlicher Toxizität zu führen.
Ruxolitinib, der bisherige Standard in der Therapie der Myelofibrose, stellt als „Backbone“ für Kombinationstherapien eine vielversprechende Basis für die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapien der Myelofibrose dar, so Passamonti.
jg
Quelle: EHA 2017
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