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Medizin
12. Dezember 2019

Multiples Myelom: Kombination AMG 701 + IMiD führt im Mausmodell zu Tumorrückbildung und weniger Rezidiven

Die Kombination von AMG 701 und Lenalidomid induzierte signifikant einen starken Rückgang von Multiplen Myelom (MM)-Zellen im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Dies führte zu einer verstärkten Tumorrückbildung und der Verhinderung von Rezidiven.
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AMG 701 ist ein BiTE® (bispezifischer T-Zell-Engager) mit verlängerter Halbwertszeit, der auf das B-Zell-Reifungs-Antigen (BCMA) abzielt. Es zeigte sich, dass AMG 701 eine spezifische und wirksame T-Zell-abhängige Zytotoxizität (TDCC) gegenüber allen getesteten MM-Zelllinien induzierte, unabhängig von der Empfindlichkeit gegenüber aktuellen Anti-MM-Wirkstoffen und der Expression von BCMA. Diese AMG 701-induzierte TDCC wurde in Gegenwart von Myelom-unterstützenden Zellen und Zytokinen im Mikroenvironment des Knochenmarks (BM), einschließlich Osteoklasten (OC), BM-Stromazellen (BMSC) und einem proliferationsinduzierenden Liganden (100 ng/ml) gesehen.

AMG 701 induzierte auch die Lyse autologer Patientenzellen aus dem Rezidiv- und Refraktärstadium von MM. Es regulierte die Zelloberflächenexpression von CD107a und die Produktion von IFN-gamma und TNF-alpha schnell hoch und stimulierte die Proliferation und Aktivierung von T-Zellen (vor allem von CD8-, weniger von CD4-T-Zellen), was zu einem signifikant erhöhten Verhältnis von CD8/CD4-T-Zellen führte.

Darüber hinaus wurde die Differenzierung von naiven T-Zellen (CD4 und CD8) zu T-Zellen mit Gedächtnisphänotyp (zentrale Gedächtnis-T-Zellen (CM), Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (EM) und stammzellähnliche Gedächtnis-T-Zellen) veranlasst. Studien zur Immunphänotypisierung zeigten, dass AMG 701 die Expression wichtiger Immuncheckpoint- und kostimulatorischer Marker sowohl auf CD4- als auch auf CD8-T-Zellen vorübergehend hochregulierte.

Die aus ex-vivo-Co-Kulturen isolierten induzierten T-Zellen lysierten immer noch effektiv MM-Zellen mit niedrigeren BCMA-Spiegeln, was auf eine erhöhte T-Zell-Klonalität hindeuten könnte. Durch die Kombination von AMG 701 und immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) konnte die MM-Zelllyse maximiert werden: Die kombinierte Behandlung induzierte eine stärkere Immunmodulation als AMG 701 allein in Gegenwart von OC, was durch einen höheren Prozentsatz an CM + EM und einem höheren CD8/CD4-Verhältnis an Tag 8 belegt wird. AMG 701 + IMiD verbesserte die AMG 701-vermittelte autologe MM-Zelllyse von Patienten auf synergistische Weise signifikant (Kombinationsindex < 1). In dem mit humanen T-Effektor-Zellen rekonstituierten NCI-H929-Xenotransplantatmodell blockierte AMG 701 das Tumorwachstum 5 Tage nach der ersten Injektion unabhängig von der Dosierung (0,02-2 mg/kg). Die Tumoren wurden nach 3 einzelnen Injektionen vollständig eradiziert. Als nächstes wurden suboptimale Dosen und Behandlungspläne für AMG 701 und Lenalidomid verwendet, um die In-vivo-Anti-MM-Effekte durch Kombinations- vs. Monotherapie zu untersuchen. Mäuse, die MM-Zellen erhielten, wurden von Tag 15 bis zum Ende der Studie 1x täglich mit Lenalidomid, 1x wöchentlich mit AMG 701 oder einer Kombination aus AMG 701 und Lenalidomid behandelt. Zwei Tage nach der ersten Arzneimittelgabe hemmten alle 3 Behandlungsregime das MM-Tumorwachstum bei den Mäusen signifikant (p<0,001). Besonders bemerkenswert war, dass es in der AMG 701- und in der Lenalidomid-Gruppe zum Teil zu Tumorprogressionen kam, während die Kombinationsbehandlung kontinuierlich das Tumorwachstum hemmte (p<0,05 nach d26; p<0,001 nach d40 bei Kombination gegenüber einen der beiden Wirkstoffe allein).

Damit stützen diese Ergebnisse bisherige Analysen, denen zu Folge sowohl die Monotherapie mit AMG 701 als auch die Kombination mit IMiDs die Eliminierung von Resterkrankungen verstärkt und dadurch ein langfristiges, dauerhaftes Ansprechen beim MM erreicht wird.

(übers. v. sk)

Quelle: ASH 2019

Literatur:

Cho S-F et al. ASH 2019, Oral Presentation #135


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