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Medizin

09. Dezember 2020 MPN: Treibermutationen werden sehr früh erworben – gefolgt von lebenslanger klonaler Evolution

Dem Ergebnis aktueller Forschung nach findet der Erwerb von Treibermutationen, die für die Entstehung Myeloproliferativer Neoplasien (MPN) ursächlich sind, bereits sehr früh im Leben, teilweise sogar noch vor der Geburt, statt (1). Im Anschluss kommt es dann zu einer lebenslangen klonalen Expansion und Evolution. Eine frühe Detektion von mutiertem JAK2 zusammen mit der Bestimmung klonaler Expansionsraten könnte demzufolge Möglichkeiten für frühe Interventionen bieten, um bei Risiko-Personen ein thrombotisches Risiko zu minimieren, oder für zielgerichtete Ansätze gegen die mutierten Klone.
Wiederkehrende Mutationen in Krebs-assoziierten Genen führen zum Auswachsen von Tumoren, jedoch waren das Timing von Treibermutationen und die Dynamik der klonalen Expansion bisher weitestgehend unbekannt. Die meisten Patienten mit Philadelphia-negativen MPN haben eine JAK2V617F-Mutation als einzige Treibermutation oder aber in Kombination mit Treibermutationen in Genen wie DNMT3A oder TET2.

Es wurden Ganzgenom-Sequenzierungen individueller hämatopoetischer Einzelzell-Kolonien (n=952) zusammen mit gezielten Resequenzierungen longitudinaler Blutproben von 10 MPN-Patienten, bei denen die Erkrankung im Alter zwischen 20 und 76 Jahren in Erscheinung trat, durchgeführt. Dabei wurden 448.553 somatische Mutationen identifiziert, die genutzt wurden, um die phylogenetischen Bäume der Hämotopoese zu rekonstruieren, mit denen die Blutzelllinien bis zur Embryogenese zurückverfolgt werden konnten. Der Zeitpunkt des Erwerbs der Treibermutation wurde erfasst, die Dynamik der Tumorevolution charakterisiert und die Raten der klonalen Expansion über die Lebenszeit der Patienten gemessen. Eine Resequenzierung von Sammelblutproben bestätigte die klonalen Verläufe und unterstützte die Populationseinschätzungen.

Ergebnisse

Bei allen Patienten, bei denen die Mutation JAK2V617F die erste oder einzige Treibermutation war, wurde diese in utero oder in der Kindheit erworben – am frühesten innerhalb von wenigen Wochen nach Empfängnis und am spätesten zwischen 4,1 Monaten und 11,4 Jahren, trotz den großen Abständen zum klinischen Erscheinung treten der MPN. Die mittlere Latenzzeit zwischen dem Erwerb der JAK2V617F-Mutation und der klinischen Präsentation betrug 34 Jahre (Bereich 20-54 Jahre). Ein darauffolgender Erwerb von Treibermutationen, einschließlich JAK2V617F, war getrennt durch Dekaden. Die Krankheitslatenz, die auf den Erwerb von JAK2V617F als zweitem Treiber-Event folgte, betrug immer noch 12-27 Jahre. Als erstes auf mutiertes JAK2 nachfolgendes Treiber-Event traten DNMT3A-Mutationen, die im Allgemeinen mit Alters-bedingter klonaler Hämatopoese (CH) assoziiert sind, auf. DNMT3A-Mutationen wurden auch zuerst in utero oder in der Kindheit erworben, der früheste Zeitpunkt war 1,2 Wochen nach Empfängnis und der späteste Zeitpunkt war 7,9 Wochen in der Schwangerschaft bis zu einem Alter von 7,8 Jahren bei 4 Patienten.

Ein wiederkehrendes Merkmal der klonalen Landschaft bei MPN war die Beobachtung von ähnlichen genetischen Veränderungen, die wiederholend auftraten in nichtverwandten Klonen innerhalb des gleichen Patienten. Eine solche „parallele Evolution” wurde für chr9p loss-of-heterozygosity, chr1q+ und Mutationen in myeloiden Krebsgenen beobachtet, was vermuten lässt, dass Patienten-spezifische Faktoren selektive Landschaften bei MPN begünstigen. Normale hämatopoetische Stammzellen akkumulieren etwa 18 somatische Mutationen/Jahr, mutierte Klone, vor allem solche mit mutiertem JAK2, erwerben dagegen 1,5-5,5 zustätzliche Mutationen/Jahr und haben kürzere Telomere, was eine erhöhte Zellteilung während der klonalen Expansion widerspiegelt.

Bei der Untersuchung der Raten der klonalen Expansion wurde herausgefunden, dass diese substanziell variierten, sowohl zwischen den Patienten als auch innerhalb eines Individuums. Bei einem Patient expandierte ein in utero erworbener DNMT3A-mutierter Klon langsam mit < 10%/Jahr, und brauchte 30 Jahre, um eine klonale Fraktion von 1% zu erreichen, während ein Klon mit mutiertem JAK2, -DNMT3A und -TET2 mit > 200%/Jahr expandierte und sich in der Größe alle 7 Monate verdoppelte. JAK2V617F als einzelne Treibermutation expandierte auch variabel bei den einzelnen Patienten, was hervorhob, dass andere Faktoren, welche die Keimbahn-, Zytokin- oder Stammzell-Unterschiede zwischen Individuen beinhalten auch die Selektion für Treibermutationen beeinflussen könnten. Die JAK2V617F-assoziierten klonale Expansionsraten bei MPN waren größer als für die für JAK2-CH berichteten. Darüber hinaus sagten die Expansionsraten in der Kohorte die Zeit bis zur klinischen Präsentation vorher, und zwar mehr als das Alter bei Erwerb der Mutation oder der Tumorlast bei Diagnose. Demzufolge könnten mit Hilfe der JAK2-mutierten klonalen Expansionsraten bestimmt werden, ob und wann klinische Manifestationen auftreten. Die Treibermutationen und die Raten der klonalen Expansion könnten im Blut 1-4 Dekaden vor der klinischen Präsentation detektiert werden.

Übers. SK

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Literatur: Williams N, Lee J, Moore L et al. Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. ASH 2020, Abstract LBA-1.


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