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Medizin
16. Februar 2017

MPN: Neben Stammzellen auch T-Zellen von Mutationen betroffen

Patienten mit myeloproliferativer Neoplasie (MPN) tragen eine Mutation, meist in der Janus-Kinase 2, in ihren blutbildenden Stammzellen. Wissenschaftler haben nun herausgefunden, dass bei Patienten mit besonders vielen geschädigten Stammzellen auch T-Zellen die Mutation tragen. Welche Auswirkungen das etwa auf die Abwehr von Krankheitserregern hat, haben die Wissenschaftler an Mäusen untersucht. Ob die T-Zell-Mutationen mehr Autoimmun-Symptome oder eine andere Prognose bedeuten als bei anderen MPN-Patienten, muss erst noch geklärt werden.
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Bei MPN-Patienten befindet sich die Mutation meist in der Janus-Kinase 2 und führt dazu, dass das Signal zur Blutbildung in den Stammzellen permanent angeschaltet ist. Je nachdem, welcher Typ der Stammzellen betroffen ist, bildet das Knochenmark der Patienten verstärkt entsprechende Blutkörperchen. MPN-Patienten erhalten meist einen Hemmstoff für die Janus-Kinase 2, der das Dauersignal zur Blutbildung unterdrückt. Allerdings werden dadurch auch die Immunzellen geschwächt; die Patienten sind anfälliger für Infektionen.

Prof. Dirk Schlüter von der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, der an das Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) assoziiert ist, hat in enger Zusammenarbeit mit den Magdeburger Hämatologen Prof. Florian Heidel und Prof. Thomas Fischer Patienten mit unterschiedlichen Ausprägungen der MPN untersucht. Dabei haben sie herausgefunden, dass 60% der Patienten, die besonders viele geschädigte Stammzellen aufweisen, die Mutation auch in den T-Zellen haben. „Dass so viele MPN-Patienten die Mutation auch in den T-Zellen tragen, war bislang nicht bekannt“, sagt Dirk Schlüter. „Um herauszufinden, was dieser Befund für die Patienten bedeutet, haben wir die klinischen Untersuchungen mit Studien an Mäusen kombiniert.“ Die Wissenschaftler in Schlüters Team haben dazu Mäuse gezüchtet, deren T-Zellen eine Mutation in der Janus-Kinase 2 tragen, und diese Tiere mit gesunden Mäusen verglichen.

„Trotz der Mutation ging es den Mäusen gut, sie wiesen keine Unterschiede zu den Kontrolltieren auf“, sagt Schlüter. Daraufhin haben die Forscher die Mäuse mit der Bakterienart Listeria monocytogenes infiziert. Die Untersuchung der Mäuse zeigte: Sieben Tage nach der Infektion mit Listerien hatten die Mäuse mit den mutierten T-Zellen 100-mal weniger Bakterien in der Milz als die Kontrollmäuse. Sie hatten deutlich mehr spezifische T-Zellen gebildet, die gegen die Listerien gerichtet waren, und konnten so die Infektion besser kontrollieren als die Tiere ohne Mutation. „Wir haben uns auch die Zahl der anderen Blutkörperchen in der Milz der infizierten Tiere angesehen: In den Mäusen mit der Mutation waren neben den T-Zellen auch die Granulozyten und die Vorläufer der Erythrozyten stark vermehrt“, sagt Schlüter. „Dadurch wird das Blut wiederum zu dick und es besteht die Gefahr einer Thrombose. Außerdem wiesen die Mäuse erhöhte Entzündungswerte auf.“

Um auszuschließen, dass die verstärkte Bildung von Blutzellen allein durch die Listerien ausgelöst wurde, wiederholten die Wissenschaftler die Versuche mit einem pflanzlichen Lektin, welches das Immunsystem stimuliert. „Lektin hat das Immunsystem und die T-Zellen der Mäuse aktiviert – genau, wie es die Listerien getan haben“, sagt Schlüter. „Dabei konnten wir die gleichen Effekte wie bei den Infektionsversuchen beobachten: Die Mäuse mit T-Zell-Mutation zeigten eine deutlich stärkere Immunantwort und wieder eine erhöhte Blutbildung.“ Das beweise, dass die heftige Reaktion des Immunsystems tatsächlich mit der Mutation in den T-Zellen zusammenhänge.

Als nächstes möchte Dirk Schlüter mit seinem Team den Mechanismus der T-Zell-Aktivierung durch die mutierte Janus-Kinase 2 genauer unter die Lupe nehmen und herausfinden, warum es im Körper zu keiner Gegenregulation kommt. Außerdem ist noch nicht bekannt, was die Mutation in den T-Zellen für Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien bedeutet. „Gemeinsam mit Hämatologen des Universitätsklinikums Magdeburg und Jena wollen wir nun klären, ob diese Patienten zum Beispiel mehr Autoimmun-Symptome aufweisen, vielleicht eine andere Prognose haben als andere MPN-Patienten und dementsprechend auch eine andere Therapie bräuchten.“

Sowohl Schlüter als auch Fischer sind Teil des Gesundheitscampus Immunologie, Infektiologie und Inflammation (GC-I³) der Uni Magdeburg. Unter dem Motto „Entzündung verstehen – Volkskrankheiten heilen“ hat es sich der GC-I³ zur Aufgabe gemacht, Entzündungsprozesse, die an der Entstehung und dem Verlauf vieler wichtiger Volkskrankheiten maßgeblich beteiligt sind, zu verstehen, zu verhindern und zu heilen.

Quelle: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

Literatur:

G. Nishanth, D. Wolleschak, C. Fahldieck et al.
Gain of function in Jak2V617F-positive T-cells.
Leukemia, 2017; doi: 10.1038/leu.2017.6
http://www.nature.com/leu/journal/vaop/ncurrent/full/leu20176a.html


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