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Medizin

01. April 2020 Molekulare Testung entscheidend: Therapiesequenz beim NSCLC ohne therapierbare Mutation und mit seltenen EGFR-Mutationen

Die Therapiesequenz beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne therapierbare Mutation stellte Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, vor und hob dabei besonders den Wechsel des Therapieprinzips nach Progress unter Immuntherapie hervor. Prof. Dr. Thomas Wehler, Hamm, und Prof. Dr. Andreas Jung, München, gingen als Therapeut bzw. diagnostischer Pathologe auf die Situation beim onkogen alterierten NSCLC insbesondere mit seltenen EGFR-Mutationen ein.
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Der Großteil (ca. 80%) der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC hat keine therapierbare Mutation wie EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, für die eine zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) verfügbar ist. Doch auch die Behandlungsoptionen von NSCLC-Patienten ohne therapierbare Mutation haben sich verbessert: „Die Einführung der Immuntherapie hat die Therapiemöglichkeiten wirklich substanziell verändert und zu einer Verlängerung der Überlebenszeit bei besserer Verträglichkeit im Vergleich zur Chemotherapie geführt“, meinte Reck. Das große Problem, dass durch den Einsatz der Immuntherapie in frühen Linien entstanden ist, ist die Frage nach den therapeutischen Möglichkeiten nach einem Progress.

Die Mechanismen, die zum Progress führen, sind äußerst komplex. Ein Therapieprinzip zur Resistenzüberwindung sind Kombinationen aus Therapien, die das T-Zell-Priming unterstützen, hemmende Checkpoints unterdrücken oder aktivierende Checkpoints unterstützen oder das Microenvironment konditionieren, d.h. so verändern, dass es die Checkpoint-Inhibitoren unterstützt. In Bezug auf die neuen Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen sei man vor eineinhalb Jahren relativ optimistisch gewesen, dass man schnell klinische Ergebnisse sehen werde, „die Realität der Resistenzbehandlung ist doch schwieriger: die frühen Studien haben bislang wenig überzeugende klinische Ergebnisse geliefert“, sagte Reck.

Chemotherapie + Antiangiogenese bei Progress nach Immuntherapie

Die tumorassoziierte Angiogenese hat eine starke immunsuppressive Wirkung auf das Microenvironment: VEGF stimuliert immunsuppressive Zellen wie regulatorische T-Zellen (Tregs) und myeloide Suppressorzellen (MDSCs) und unterdrückt die Antigenexpression durch Suppression der Entwicklung von dendritischen Zellen (DCs) und tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) sowie der T-Zell-Funktion. Der 3-fach zielgerichtete Angiokinase-Inhibitor Nintedanib hemmt neben VEGFR- auch FGFR- und PDGFR-vermittelte Signalwege. Nintedanib ist zugelassen in Kombination mit Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie. Real-life-Daten unterstützen zudem den Einsatz von Nintedanib + Docetaxel nach Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition. In der VARGADO-Studie wurde u.a. der Einsatz von Nintedanib + Docetaxel als Drittlinientherapie nach Erstlinienchemotherapie, gefolgt von einer Immun-Checkpoint-Inhibition (Kohorte B) untersucht. Nach Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition wurden mit der Kombination Nintedanib + Docetaxel eine hohe Ansprech- (ORR: 45%) und Krankheitskontrollrate (DCR: 86%) beobachtet. „Der Spider Plot ist eindrucksvoll: es gibt Patienten, die über lange Zeit eine Tumorkontrolle durch die Kombination in dieser refraktären Situation haben“, findet Reck. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter Nintedanib + Docetaxel median 7,2 Monate (95%-KI: 2,9-8,7). Auch in der prospektiven, nicht-interventionellen Biomarker-Studie LUME-BioNIS zeigte sich für Patienten unter Nintedanib + Doxetaxel nach Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition eine hohe DCR (78%). Das mediane Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit vorausgegangener Immun-Checkpoint-Inhibition lag bei 8,8 Monaten (95%-KI: 7,0-11,5). Reck betonte, dass es sich bei der Kombination Antiangiogenese + Chemotherapie um eine zweigestaltete Therapie handelt: Die Kombination Docetaxel + Nintedanib (Tag 2-21 2x tägl.) wird über 6 Zyklen durchgeführt, danach kann Nintedanib als Erhaltungstherapie bis zum Progress oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen weitergeführt werden. Nintedanib hat einen Einfluss auf den Leberstoffwechsel und eine gastrointestinale Toxizität. Die meisten Nebenwirkungen sind nach entsprechender Dosismodifikation reversibel.

Die Therapiesequenz beim nicht-plattenepithelialen fortgeschrittenen NSCLC ohne therapierbare Mutationen sehe so aus, dass Patienten mit hoher PD-L1-Expression in der Erstlinie entweder eine Mono-Immuntherapie, gefolgt von einer Chemotherapie und anschließend eine Drittlinientherapie aus Chemotherapie + Antiangiogenese oder firstline eine kombinierte Chemo-Immuntherapie und in der Zweitlinie eine Chemotherapie in Kombination mit Antiangiogenese erhalten. Unabhängig vom PD-L1-Status kann die Erstlinientherapie aus einer kombinierten Chemo-Immuntherapie bestehen, gefolgt von einer Chemotherapie in Kombination mit Antiangiogenese, meint Reck. Laut der aktuellen Onkopedia-Leitlinie habe man dabei die Möglichkeit, Docetaxel entweder mit dem Anti-VEGF-Rezeptor 2-Antikörper Ramucirumab oder bei Adenokarzinom mit Nintedanib als orale Therapieoption zu kombinieren.

EGFR-mutiertes NSCLC

Neben der Immuntherapie hat auch die Einführung der zielgerichteten Therapie nach Identifikation von behandelbaren Treibermutationen „einen Quantensprung an Verbesserung für Patienten bedeutet, sowohl in Punkto Gesamtüberleben, als auch in Punkto Lebensqualität, was ein ganz wesentlicher Aspekt ist, schließlich handelt es sich trotz aller Fortschritte um eine palliative Situation“, so Wehler. Je mehr Therapieoptionen man habe, stelle sich die Frage, was individuell die richtige Strategie sei, um das optimale Ergebnis für den Patienten zu erzielen.

Mit dem Zweitgenerations-TKI Afatinib, der für die Erstlinientherapie von EGFR-TKI-naiven erwachsenen Patienten mit NSCLC und aktivierenden EGFR-Mutationen zugelassen ist, konnte im Rahmen der LUX-Lung 3- und 6-Studie nicht nur ein Vorteil im PFS, sondern auch im OS gezeigt werden: In Ländern mit guter Erstattungspolitik betrug der OS-Vorteil für Patienten mit Del19-Mutation mehr als 12 Monate im Vergleich zur Chemotherapie (41,5 vs. 29,1 Monate) und ca. 90% erhielten eine Folgetherapie. Unter einer zielgerichteten Therapie mit Erst- und Zweitgenerations-EGFR-TKIs entwickeln ca. 60% eine spezifische Resistenzmutation (T790M), die wiederum mit einem TKI adressierbar ist. „Man sollte im Hinterkopf haben, dass man jenseits der Erstlinie letztlich über Sequenzen entscheidet“, mahnte Wehler. Wird bei einem NSCLC-Patienten eine EGFR-Mutation identifiziert, gibt es verschiedene Behandlungsoptionen in der Erstlinie: Erstgenerations-TKIs (Erlotinib, Gefitinib), Zweitgenerations-TKIs (Afatinib, Dacomitinib) , Drittgenerations-TKI (Osimertinib) oder Kombinationen (Erlotinib + Bevacizumab). „Wir heilen die Patienten mit allen diesen Optionen nicht. Es folgt irgendwann eine Resistenz, die uns in eine Zweitlinienentscheidung zwingt“, so Wehler. Bei Nachweis einer T790M-Resistenzmutation kann man mit Osimertinib weiter zielgerichtet behandeln, bei MET-Amplifikation wird in diesem Jahr mit der Zulassung spezifischer c-MET-Inhibitoren gerechnet und bei unbekanntem Resistenzmechanismus bleibt die Chemo- oder Chemoimmuntherapie als Option. Österreichische Real-life-Daten deuten darauf hin, dass 3 von 4 Patienten von einer EGFR-TKI-Sequenz profitieren: Von 119 Patienten mit Progress unter Erst- oder Zweitgenerations-EGFR-TKI hatten 91 eine T790M-Mutation, von denen 89 mit einem Drittgenerations-EGFR-TKI in der Folgetherapie behandelt wurden. In der retrospektiven Real-life-Studie GioTag wurden Daten von 203 NSCLC-Patienten mit EGFR-Treibermutation (Del19, L858R, oder beide) analysiert, die Afatinib bis zum Progress und anschließend bei Nachweis der akquirierten T790M-Mutation den Drittgenerations-TKI Osimertinib erhalten hatten und dadurch eine weitere Chemotherapie-freie Behandlungszeit hatten. Diese retrospektive Patientenakten-Analyse lasse allerdings keine universellen Rückschlüsse zu, meint Wehler. Eine wesentliche Limitation sei der mögliche Selektionsbias aufgrund der fehlenden Analyse der (i) unter Afatinib verstorbenen Patienten, (ii) der Anzahl der Patienten, die nach Afatinib keine Zweitlinie erhielten und (iii) der T790M-negativen Patienten, die eine andere Zweitlinientherapie erhielten. Außerdem gab es keinen Vergleichsarm. Eine optimale Behandlungsstrategie kann nur in prospektiv geplanten Studien mit Vergleichsarm ermittelt werden. „Es ging darum zu zeigen, dass eine Therapiesequenz sehr großes Potenzial hat und auch aus der realen Patientenversorgungssituation heraus realisiert werden kann“, meint Wehler. In der GioTag-Studie waren relativ viele Patienten höheren Alters (Range: 30-86 Jahre) sowie 15% mit ECOG-Performance-Status 2-3 enthalten. Die Subgruppe der Patienten mit initialer Del19- und unter Afatinib akquierter T790M-Mutation konnte rund 4 Jahre von der Sequenz Afatinib gefolgt von Drittgenerations-EGFR-TKI profitieren (45,7 Monate; 90%-KI: 45,3-51,5).

Seltene EGFR-Mutationen

Neben den „common“ EGFR-Mutationen wie der Exon-19-Deletion (ca. 45-62%) und der Exon-21-Punktmutation L858R (ca. 33-40%) gibt es eine ganze Reihe von „uncommon“ Mutationen, die sehr selten sind (zusammen ca. 10-20%), aber unter Umständen auf Target-Therapien ansprechen können, erklärte Jung. Zur Gruppe 1 gehören z.B. die Exon-18 G719X-, die Exon-21 L861Q- und die Exon-20 S768I-Mutation, zur Gruppe 2 die T790M-Mutation und zur Gruppe 3 Exon-20-Duplikationen/Insertionen. Eine seltene EGFR-Mutation kann isoliert auftreten oder zusammen mit einer anderen häufigen EGFR-Mutation bzw. einer weiteren seltenen EGFR-Mutation. Dann handelt es sich um komplexe bzw. „compound“ Mutationen. Unter den seltenen EGFR-Mutationen sind Gruppe 1-Mutationen mit etwa 50% am häufigsten, wobei es sich in 26% der Fälle um die Punktmutation G719X im Exon 18 handelt, 9% macht die Punktmutation S768I im Exon 20 aus und 17% die Punktmutation L861Q im Exon 21 (Rest: Exon-20-Insertionen und andere). Auch seltene Mutationen haben sich in den Studien LUX-Lung 2, 3 und 6 als sensitiv gegenüber Afatinib gezeigt: 14 von 18 Patienten mit G719X-Mutation sprachen auf Afatinib an sowie 9 von 16 Patienten mit L861Q-Mutation und 8 von 8 Patienten mit S768I-Mutation. „Die Gesamtüberlebensdaten sind im Vergleich zur Chemo oder alternativen Therapieoptionen sicherlich sehr beeindruckend“, findet Wehler. Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1 erreichten unter Afatinib ein mPFS von 10,7 Monaten und ein mOS von 19,4 Monaten. Die ORR betrug 71%, die DCR 84%.

Afatinib wird in der S3-Leitlinie Lungenkarzinom und der Onkopedia-Leitlinie bevorzugt bei Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1 (Punktmutationen und Duplikationen in den Exonen 18-21) empfohlen sowie bei den häufigeren EGFR-Mutationen für Patienten mit Del19-Mutation.

Einen Überblick zur Wirksamkeit von Afatinib bei mehr als 700 NSCLC-Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen (> 100 verschiedene Mutationstypen inkl. komplexe sog. „compound“ Mutationen), liefert eine Online-Datenbank unter www.uncommonEGFRmutations.com.

Der Mutationsstatus ist beim NSCLC also therapieentscheidend. Eine umfängliche tumorgenetische Testung (Primär- und Resistenztestung) bietet das nNGM (nationales Netzwerk Genomische Medizin - Lungenkrebs), das 2019 rund 10.000-20.000 Fälle in 17 Zentren analysiert hat. Das Credo des nNGM lautet: zentral testen, dezentral behandel. Das nNGM Panel umfasst 27 Gene, es wird auf DNA- und RNA-Ebene und mit Immunhistochemie getestet. Es werden auch Gene mit abgegriffen, wofür es Medikamente in klinischer Testung gibt, um ggf. den Einschluss in eine Studie zu empfehlen.

um

Quelle: Symposium „Therapeutisches Gesamtkonzept beim NSCLC individuell planen - aber wie?“, DKK, 21.02.2020, Berlin; Veranstalter: Boehringer Ingelheim


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