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Medizin
18. September 2012

Molekulare Diagnostik als Basis für die personalisierte Therapie beim Lungenkrebs unverzichtbar

Beim Lungenkrebs rücken personalisierte Therapieansätze, die auf dem molekularen Verständnis der Tumoren basieren, zunehmend in den Fokus von Forschung und Klinik. „Nur der personalisierte Einsatz der neuen zielgerichteten Therapeutika wird einen Durchbruch für Lungenkrebspatienten bringen“, sagte Professor Dr. Jürgen Wolf, Köln, auf einer Fachmedienveranstaltung von Pfizer Oncology Deutschland (1). Voraussetzung dafür sei jedoch eine adäquate molekulare Diagnostik, ergänzte Professor Dr. Reinhard Büttner: „Der frühzeitige und sichere Nachweis der sogenannten „driver mutations“ durch qualitativ hochwertige Testverfahren ist unverzichtbarer Bestandteil personalisierter Therapien. Denn ohne den Nachweis der zugrundeliegenden Genveränderungen können zielgerichtete Therapien nicht personalisiert eingesetzt werden.“ In Deutschland ist Lungenkrebs die Krebsart, die am häufigsten zum Tode führt (2). Nur 15% relatives 5-Jahres-Überleben bei Männern und 19% bei Frauen (2) belegen den hohen medizinischen Bedarf an innovativen Behandlungskonzepten.

Seit dem Jahr 2000 wächst die Bedeutung von zielgerichteten Therapeutika („targeted therapies“) in der klinischen Onkologie. Einen Schritt weiter gehen die personalisierten Therapien, die eine Analyse des genetischen Tumorprofils voraussetzen und die pharmakologische Vulnerabilität der Patientensubgruppen in der Therapieentscheidung berücksichtigen. Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stehen bereits zwei EGFR- (epidermal growth factor receptor) Tyrosinkinase-Inhibitoren (3,4) zur Verfügung, die bei Tumoren mit nachgewiesener EGFR-Mutation eine deutlich höhere Effektivität gegenüber Chemotherapie gezeigt haben. Zudem prüft die EU-Kommission aktuell eine bedingte europäische Zulassung („conditional approval“) eines ALK- und cMET-Inhibitors zur Behandlung von Patienten mit ALK- (anaplastic lymphoma kinase) positivem NSCLC (5). „Unser Ziel in der Klinik ist es, alle Lungenkrebspatienten gemäß des spezifischen molekulargenetischen Profils des Tumors zu behandeln und den Patienten, bei denen der personalisierte Einsatz eines zielgerichteten Medikaments möglich ist, diese Therapie anzubieten“, sagte Prof. Wolf. Die Anzahl der sowohl für das Adenokarzinom als auch für das Plattenepithelkarzinom bekannten „driver mutations“ steigt kontinuierlich. Daraus ergeben sich weitere Angriffspunkte für zielgerichtete Wirkstoffe. Bei der Tumorcharakterisierung des NSCLC sollten derzeit EGFR (6) und EML4-ALK (7) als prädiktive Marker genutzt werden. In Zukunft könnten beim Adenokarzinom außerdem auch K-RAS, BRAF, PIK3CA, HER2, MET, RET und ROS eine wichtige Rolle spielen (8).

Relevante molekulare Marker möglichst früh und flächendeckend testen

„Die schlechte Prognose der Lungenkrebspatienten erfordert schnelle Therapieentscheidungen“, erklärte Prof. Büttner. „Daher analysieren wir mit Präzisionsdiagnostik viele Gene gleichzeitig, um so schnell wie möglich zu einem Ergebnis zu kommen und dem Onkologen bei Vorliegen der entsprechenden Genveränderung die Einleitung einer personalisierten Therapie zu ermöglichen.“ In der Praxis muss noch viel für eine flächendeckende Testung getan werden. So erfolgt der molekulare Nachweis einer EGFR-Mutation in Deutschland erst bei weniger als 50% der NSCLC-Patienten in den späten Stadien IIIB/IV (9). Auf ALK-Gen-Rearrangements werden in Europa bisher nur rund 10-15% der NSCLC-Patienten getestet (10).

Interdisziplinäre Therapie-Netzwerke

Um möglichst allen Lungenkrebspatienten den Zugang zu personalisierten Therapien zu eröffnen, sind interdisziplinäre und sektorübergreifende Versorgungsstrukturen notwendig. “Dabei gilt es, eine breite, qualitativ hochwertige molekulare und schnelle Testung der Gewebeproben sicherzustellen. Denn der Faktor Zeit ist gerade in der Lungenkrebstherapie für die Patienten von entscheidender Bedeutung“, sagte Prof. Büttner. Voraussetzung für die Etablierung einer adäquaten molekularen Testungslandschaft ist die enge Vernetzung aller Beteiligten. Ein erster Schritt dahin ist der Zusammenschluss von lokalen Pathologen, die histologische und immunhistochemische Nachweise in hoher Qualität leisten können, mit einer zentralen Pathologie, die die molekulare Diagnostik für das gesamte Netzwerk übernimmt. Auf diese Weise können alle relevanten Patienten sowohl auf die genetischen Marker mit therapeutischer Relevanz als auch auf alle Marker getestet werden, für die spezifische klinische Studienprotokolle vorliegen. Die Therapie mit bereits zugelassenen Therapieoptionen erfolgt wie bisher in den dem Netzwerk angeschlossenen Zentren.

Ein Beispiel für gelungene Vernetzung in Deutschland ist das im Jahr 2010 vom Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) initiierte „Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs“ im Großraum Köln/Bonn. Hier haben sich regionale Lungenfachkliniken, Klinikonkologen sowie niedergelassene Onkologen und Pneumologen mit dem pathologischen Institut der Uniklinik Köln vernetzt. „In unserem Netzwerk leistet der lokale Pathologe die Routinediagnostik und stellt die Erstdiagnose“, erläutert Prof. Büttner. „Bei uns erfolgt anschließend die Genotypisierung des Lungentumors an kleinstem Probenmaterial.“ Die Vorteile liegen auf der Hand. „Die Patienten können in ihrem vertrauten Umfeld von ihrem lokalen Onkologen behandelt werden“, ergänzte Prof. Wolf. „Alle Partner arbeiten eng zusammen und profitieren von einer zentralen Molekularpathologie. Darüber hinaus können wir den Lungenkrebs-Patienten frühzeitig die Teilnahme an klinischen Studien mit innovativen Wirkstoffen ermöglichen.“ Im Kölner Modell ist es erfolgreich gelungen, die Forschungs- mit der Versorgungsrealität zu verknüpfen.

Bekannte Genveränderungen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)

• EGFR: Epidermal growth factor receptor
• EML4-ALK: Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase
• K-RAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene
• BRAF: Rapidly accelerated fibrosarcome (Isoform B)
• PIK3CA: Phosphatidylinositol 3-kinase
• HER2: Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2
• MET: Met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor)
• RET: Rearranged during Transfection
• ROS: Reactive Oxygen Species

Literaturhinweise:
(1) Fachmedienveranstaltung von Pfizer Oncology Deutschland: „Unverzichtbar: Molekulare Diagnostik als Basis für die personalisierte Therapie beim Lungenkrebs“, 30.08.2012, Institut für Pathologie der Uniklinik Köln
(2) Robert Koch Institut: Krebsregisterdaten - Lungenkrebs. Abrufbar unter:
www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Lungenkrebs/lungenkrebs_node.html; Abgerufen am: 11. Juli 2012
(3) European Medicines Agency. EPAR Summary Gefitinib (Iressa®). Abrufbar unter:
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001016/human_med_000857.jsp&mid=WC0b01ac058001d124; Abgerufen am 11. Juli 2012
(4) European Medicines Agency. EPAR Summary Erlotinib (Tarceva®). Abrufbar unter:
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000618/human_med_001077.jsp&mid=WC0b01
ac058001d124; Abgerufen am 11. Juli 2012
(5) European Medicines Agency. CHMP Summary Crizotinib (Xalkori®). Abrufbar unter:
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002489/smops/Positive/human_smop_0004
06.jsp&mid=WC0b01ac058001d127; Abgerufen am 24. Juli 2012
(6) Mamot C, Rochlitz C. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) – a new therapeutic option in oncology? Swiss Med Wkly 2006; 136: 4-12
(7) Soda M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448: 561-566
(8) Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12: 175-180
(9) Pfizer, data on file

Quelle: Pfizer


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