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Medizin
02. März 2021

mHSPC: Signifikante OS-Verlängerung unter Apalutamid

In der finalen Analyse der Phase-III-Studie TITAN, die beim Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) vorgestellt wurde, zeigte sich unter Apalutamid (Erleada®) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) weiterhin eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben (OS): Das mediane OS war unter dem Androgenrezeptorinhibitor nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten noch immer nicht erreicht (NR), unter Placebo/ADT lag es bei 52,2 Monaten. Dies entsprach einer signifikanten Reduktion der Sterblichkeit um 35% (HR=0,65; 95%-KI: 0,53–0,79; p<0,0001; dual-primärer Endpunkt) (1). Die OS-Verlängerung zeigte sich bei nahezu allen präspezifizierten Subgruppen, sie war beispielsweise unabhängig vom Risiko oder der Metastasenlast der Patienten (1).
Die Ergebnisse bestätigen damit die Interimsanalyse, auf deren Basis Apalutamid Anfang 2020 in Kombination mit einer ADT für die mHSPC-Therapie zugelassen worden war (2). In ihr hatte Apalutamid/ADT das Risiko zu versterben nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten gegenüber Placebo/ADT um 33% reduziert (HR=0,67; 95%-KI: 0,51–0,89; p=0,005) (2).

Überlegenheit trotz 40% Cross-over

Die Überlegenheit von Apalutamid/ADT blieb demnach auch bei längerem Follow-up bestehen, obwohl zu diesem Zeitpunkt ca. 40% der Patienten aus der Placebo-Gruppe nach Entblindung der Studie Apalutamid erhalten hatten (1). Nach Korrektur für dieses Cross-over in der finalen Analyse reduzierte Apalutamid/ADT im Vergleich zu Placebo/ADT die Sterblichkeit um 48% (HR=0,52; 95% KI 0,42-0,64; p<0,0001) (1).

Signifikante Verbesserung von weiteren Endpunkten

Der explorative Endpunkt progressionsfreies Überleben 2 (PFS2), d.h. die Zeit von Randomisierung bis zum Progress oder Tod unter der ersten Folgetherapie, wurde unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT ebenfalls bereits in der Interimsanalyse signifikant verbessert (HR=0,66; p=0,0026) (2, 3). Diese Überlegenheit liefert Hinweise auf eine Reduzierung des Progressionsrisikos auch unter der ersten Folgetherapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom(mCRPC) nach Versagen von Apalutamid/ADT. Sie zeigte sich in der finalen Analyse erneut (HR 0,62; p<0,0001) (1).
Einer Post-hoc-Analyse zufolge zeigte sich die Verlängerung des PFS2 sowohl bei antihormoneller Folgetherapie mit Abirateronacetat (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon im mCRPC (HR=0,684; p=0,0326; n=66) als auch bei anschließender Chemotherapie mit Docetaxel (HR=0,634; p=0,0062; n=96) (4).
Ein Grund für die gezeigte PFS2-Verlängerung könnte ein günstiges Resistenzprofil sein, auf das Biomarker-Analysen der TITAN-Studie hinweisen (5). Denn am Ende der Studie hatten unter Apalutamid/ADT im Vergleich zu Placebo/ADT signifikant weniger Patienten Veränderungen am Androgenrezeptor, die die Wirksamkeit der aktuellen sowie der Folgetherapie beeinträchtigen könnten (48% vs. 67%; p=0,041; n=127) (5).
Ergänzend wurde in der finalen Analyse der TITAN-Studie erstmals gezeigt, dass Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT die Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz signifikant hinauszögert (HR=0,34; p<0,0001; explorativer Endpunkt) (1). Der Eintritt in die Kastrationsresistenz, d.h. der Progress des mHSPC ins Folgestadium mCRPC, erhöht Schätzungen eines US-amerikanischen Progressionsmodells zufolge das Progressions- und Mortalitätsrisiko der Patienten erheblich (6).

Anhaltende Verträglichkeit und Lebensqualität

Der Anteil der Patienten mit jeglichen Nebenwirkungen (96,8% bzw. 96,6%) sowie mit Grad-3/4-Nebenwirkungen (42,2% bzw. 40,8%) war in der Interimsanalyse unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT kaum erhöht (2). Dieses Verträglichkeitsprofil von Apalutamid/ADT wurde in der finalen Analyse im Wesentlichen beibehalten: Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf (1). Zugleich blieb die Lebensqualität, ein explorativer, anhand des FACT-P-Fragebogens (Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate Cancer) ermittelter Endpunkt, in der Verum-Gruppe auch über den längeren Beobachtungszeitraum gut und auf Niveau der Placebo-Gruppe (1).

Fazit für die Praxis

Mit Apalutamid steht demnach ein oraler, antihormoneller Wirkstoff für die mHSPC-Therapie zur Verfügung, der in der Zulassungsstudie bei einem breiten Spektrum von Patienten über einen Zeitraum von nahezu 4 Jahren im Vergleich zu Placebo (je plus ADT) eine gute Wirksamkeit zeigte und die Lebensqualität der Behandelten nicht beeinträchtigte (1).

Quelle: Janssen

Literatur:

(1) Chi K, et al. Final Analysis Results From TITAN: A Phase 3 Study of Apalutamide vs. Placebo in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Receiving Androgen Deprivation Therapy. J Clin Oncol. 2021, 39(suppl 6; abstr 11 & Rapid Abstract Session). Genitourinary Cancers Symposium (GU ASCO) 2021. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/194577/abstract. Letzter Zugriff: 09.02.2021.
(2) Chi KN, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019, 381(1): 13-24.
(3) Chi KN, et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). J Clin Oncol. 2019, 37(15_suppl; abstr 5006 & Oral Abstract Session). ASCO Annual Meeting 2019. Abrufbar unter: https://meetinglibrary.asco.org/record/172902/abstract. Letzter Zugriff: 28.01.2021.
(4) Agarwal N, et al. Time to second progression (PFS2) in patients (pts) from TITAN with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) by first subsequent therapy (hormonal vs. taxane). J Clin Oncol. 2020, 38(suppl 6; abstr 82 & Oral Abstract Session). Genitourinary Cancers Symposium (GU ASCO) 2020. Abrufbar unter: meetinglibrary.asco.org/record/184249/abstract. Letzter Zugriff: 29.01.2021.
(5) Chi KN, et al. Androgen Receptor Aberrations in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Treated With Apalutamide Plus Androgen Deprivation Therapy in TITAN. Ann Oncol. 2019, 30(suppl_5; abstr 883P & Poster Presentation). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 Annual Conference. Abrufbar unter: oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/Androgen-Receptor-AR-Aberrations-in-Patients-Pts-With-Metastatic-Castration-Sensitive-Prostate-Cancer-mCSPC-Treated-With-Apalutamide-APA-Plus-Androgen-Deprivation-Therapy-ADT-in-TITAN. Letzter Zugriff: 29.01.2021.
(6) Scher HI, et al. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015, 10(10): e0139440.


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