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Medizin
02. Juni 2019

Metastasiertes Melanom: Immunbedingte Nebenwirkungen unter Pembrolizumab assoziiert mit längerem rezidivfreien Überleben

Beobachtungen aus verschiedenen klinischen Studien legen nahe, dass Tumorpatienten, bei denen unter einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, bessere Therapieergebnisse aufweisen als Patienten ohne diese Nebenwirkungen. Ein aktuelle Analyse der Daten der Phase-III-Studie EORTC 1325/KEYNOTE-054 bei Patienten mit Stadium-III-Melanom ging der Frage nach, ob immunbedingte Nebenwirkungen unter einer immunonkologischen Therapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) tatsächlich mit einem besseren rezidivfreien Überleben assoziiert sind. Wie Prof. Alexander Eggermont, Paris, und Kollegen im Rahmen einer Poster Session bei der 55. ASCO-Jahrestagung in Chicago/IL, USA darlegten (1), lautet die Antwort: Ja.
Die Hauptauswertung der randomisierten Studie EORTC 1325/KEYNOTE-054 hatte für die Intention-to-Treat (ITT)-Population (n=1.019) ergeben, dass eine Monotherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit einem Melanom im Stadium III im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung mit einem signifikant besseren redizidivfreien Überleben (RFS) assoziiert war (1-Jahres RFS 75,4% vs. 61,0%, Hazard Ratio (HR) für Rückfall oder Tod 0,57; p<0,001) (2).

Wie Eggermont et al. soeben in Chicago darlegten, gingen in die aktuelle Analyse zu den immunbedingten Nebenwirkungen (irAE) 1.011 Patienten ein, deren befallene kutane Lymphknoten komplett reseziert worden waren und die in den vergangenen 2 Jahren nicht an behandlungsbedürftigen Autoimmunerkrankungen gelitten hatten. 509 waren mit Pembrolizumab und 502 mit Placebo behandelt worden. Die Analyse erfolgte anhand eine Cox-Models, das nach Geschlecht, Alter und Krankheitsstadium stratifizierte (1).

Konsistent mit der Hauptauswertung der Studie in der ITT-Population (2) ergab die Auswertung des RFS auch in der aktuellen Analyse einen signifikanten Vorteil der Therapie mit Pembrolizumab gegenüber Placebo (HR=0,56). Bei 37,3% der Patienten unter Pembrolizumab und bei 9,0% der Patienten unter Placebo traten irAE auf, wobei die Häufigkeit in beiden Behandlungsgruppen weder vom Geschlecht noch Alter und auch nicht vom Stadium der Erkrankung abhängig war (1).

Wie Eggermont et al. zeigen konnten, war das Auftreten von irAE bei Patienten im Pembrolizumab-Arm nach 12 Monaten mit einem längerem RFS assoziiert (HR=0,56, 95%-KI: 0,43-0,74; p=0,03), nicht jedoch bei Patienten der Placebo-Gruppe (HR=1,39, 95%-KI: 0,83-2,32; p=0,21) (1). Verglichen mit dem Placebo-Arm war im Pembrolizumab-Arm die Reduktion der HR für Rückfall oder Tod größer, wenn irAE aufgetreten waren (HR=0,34) als wenn die Nebenwirkungen nicht vorhanden waren (HR=0,62) (p=0,028). Diese Zusammenhänge zeigten sich auch bei den endokrinen Nebenwirkungen als Untergruppe der irAE (HR=0,60 vs. HR=0,33; p=0,028), sodass vermutet werden kann, dass die Assoziation zwischen irAE und RFS möglicherweise zu einem wesentlichen Teil durch die endokrinen Nebenwirkungen verursacht wird.

Die Autoren um Eggermont schließen aus der aktuellen Analyse, dass in der Studie EORTC 1325/KEYNOTE-054 bei Patienten mit einem Hochrisiko-Melanom im Stadium-III das Auftreten von irAE eng mit einem verlängerten rezidivfreien Überleben assoziiert war (1).

Dr. Kurt Schalper, New Haven, CT, USA, der das Abstract von Eggermont et al. im Rahmen einer Poster Discussion Session beim ASCO zur Diskussion stellte, hält die Ergebnisse der Analyse für bedeutsam (3). Schalper zeigte sich überzeugt, dass die Erkenntnisse aus dieser Untersuchung in Zukunft in Behandlungsentscheidungen im Verlauf einer immunonkologischen Therapie einfließen könnten.

 

cs

Quelle: ASCO 2019

Literatur:

(1) Eggermont AMM et al. Prognostic and predictive value of an immune-related adverse event among stage III melanoma patients included in the EORTC 1325/KEYNOTE-054 pembrolizumab versus placebo trial J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2517).
(2) Eggermont AMM et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018; 378 (19): 1789-1801.
(3) Schalper KA. Vortrag bei der Poster Discussion Session „Developmental Immunotherapy and Tumor Immunobiology“ im Rahmen der 55. ASCO-Jahrestagung am 1. Juni 2019 in Chicago/IL, USA.


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