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Medizin

12. Dezember 2019 Metastasiertes Mammakarzinom: Vebessertes Gesamtüberleben unter CDK4 & 6 Inhibitor Abemaciclib

Seit Oktober 2018 ist der CDK4 & 6 Inhibitor Abemaciclib (Verzenios®) in Kombination mit einer endokrinen Behandlung zur Erst- und Zweitlinientherapie von Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER 2)-negativem Brustkrebs zugelassen (1). Im Rahmen einer Pressekonferenz stellten Experten neue Studienergebnisse zum Wirkstoff vor und erläuterten, welche Bedürfnisse der Patientinnen Abemaciclib erfüllen kann: Dies betrifft u.a. die Verlängerung des Gesamtüberlebens, wie kürzlich in Fortführung der Zulassungsstudie MONARCH 2 für die Kombination mit Fulvestrant nachgewiesen werden konnte (2).
Mit jährlich rund 70.000 Neuerkrankungen ist das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung bei Frauen (3). Dabei liegen in 5-10% der Fälle bereits bei der Diagnosestellung Fernmetastasen vor, während sie sich bei weiteren 20% der Patientinnen unter oder nach einer adjuvanten Therapie entwickeln (4). Den Großteil der Fälle machen dabei mit rund 70% HR-positive, HER-2-negative Tumoren aus (5). Wie Prof. Dr. Michael Lux, Paderborn, erläuterte, empfehlen die aktuellen deutschen S3-Leitlinien für diese Patientinnen als erste Behandlungsoption eine endokrine Therapie (6). „In Deutschland erhalten jedoch nach wie vor relativ häufig gerade jüngere Patientinnen zunächst eine Chemotherapie, die entsprechend den Leitlinien nur bei einer viszeralen Krise oder nach Versagen aller endokriner Therapien empfohlen ist.“ Dies sei umso unverständlicher, als dass die Wirksamkeit der endokrinen Therapie durch die Kombination mit neuen, gut verträglichen CDK4 & 6 Inhibitoren deutlich verbessert werden könne, weshalb sie in den Empfehlungen der AGO e.V. bei prä- und postmenopausalen Frauen mit dem höchsten Grad (++) empfohlen würden, so Lux weiter (7).

Als Beispiel nannte er die randomisierte Phase-III-Studie MONARCH 2, die Basis der Zulassung von Abemaciclib in der Erst- und Zweitlinie in Kombination mit Fulvestrant. Die Studie schloss 669 Patientinnen mit Progress unter oder kurz nach einer endokrinen Vortherapie ein, die Fulvestrant entweder in Kombination mit Abemaciclib oder Placebo erhielten. Im primären Studienendpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) ermöglichte die Zugabe von Abemaciclib hierbei eine mediane Verbesserung um 7,6 Monate (16,9 vs. 9,3 Monate, HR: 0,536, p < 0,0001) (8). „In Hinblick auf das PFS profitierten dabei ausnahmslos alle untersuchten Subgruppen von der Hinzunahme des CDK4 & 6 Inhibitors“, so der Experte.

Verlängerung des Gesamtüberlebens

Lux zeigte anhand neuer Daten, dass sich die Verbesserung im PFS auf das Gesamtüberleben (OS) übertrug. In diesem sekundären Studienendpunkt wurde im Verum-Arm eine signifikante Verbesserung um median 9,4 Monate erzielt (46,7 vs. 37,3 Monate, HR: 0,757, p=0,0137). Von der Abemaciclib-Kombination profitierten hier auch Patientinnen mit aggressiven Tumorcharakteristika, wie einer primären Resistenz gegen die endokrine Therapie (38,7 vs. 31,5 Monate; HR: 0,686) oder viszeralen Metastasen (40,3 vs. 32,2 Monate; HR: 0,675) (2). „Bemerkenswert ist darüber hinaus, dass die Kombination aus Abemaciclib und Fulvestrant die mediane Zeit bis zu einer nachfolgenden Chemotherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe um mehr als 2 Jahre verlängerte, was für die Patientinnen absolut relevant ist“, berichtete Lux.
Aufgrund der positiven Daten von MONARCH 2 wird gegenwärtig mit Spannung erwartet, ob auch in MONARCH 3, der Zulassungsstudie für die Erstlinie in Kombination mit einem Aromataseinhibitor, eine Verlängerung des OS gezeigt werden kann, da Abemaciclib in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor hier im Vergleich zu einer rein endokrinen Therapie eine signifikante Verbesserung im PFS (median 28,2 vs.14,8 Monate, p=0,000021) und im Gesamtansprechen (48,2% vs. 34,5%, p=0,002) ermöglichte (9).

Lux bemerkte, dass Abemaciclib in nahezu allen Subgruppen eine Wirksamkeit zeigt und somit generell eine sehr gute Alternative zur Chemotherapie darstellt. Zudem ist der Einsatz von Abemaciclib für Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren* sinnvoll. „Die Ergebnisse einer Auswertung von gepoolten Daten aus MONARCH 2 und 310 weisen darauf hin, dass gerade solche Patientinnen im PFS von der Kombination aus Abemaciclib und endokriner Therapie profitieren“, so Lux abschließend.

Abemaciclib trifft wohl Patientenbedürfnisse

Auf die besondere Bedeutung von Abemaciclib für Patientinnen in der palliativen Situation ging Prof. Dr. Pia Wülfing, Hamburg, ein. „Für die Betroffenen ist die Lebensqualität essentiell, daher möchten sie so wenig Chemotherapie und Nebenwirkungen wie möglich“ berichtete sie. Abemaciclib sei somit eine wichtige Alternative, da es den Patientinnen durch seinen Einsatz länger besser gehe und eine Chemotherapie wohl verzögert werden könne. Die Nebenwirkungen seien in der Regel gut handhabbar, wobei Neutropenien hier seltener aufträten als unter anderen Wirkstoffen dieser Klasse. „Dies ist vor allem für Patientinnen von Vorteil, die nach einer adjuvanten Chemotherapie nur noch niedrige Leukozytenwerte aufweisen“, erläutert die Expertin. Häufigste Nebenwirkung sei Diarrhoe, die sich jedoch gut behandeln lasse und deren Prävalenz am Anfang am höchsten sei und dann rasch abnehme (1, 11). „Doch selbst wenn eine Dosisreduktion notwendig sein sollte, zeigen die Zulassungsstudien, dass hierdurch die Wirksamkeit von Abemaciclib meist nicht in relevanter Weise beeinträchtigt wird“ (11), so Wülfing. Ein weiteres Plus sei, dass sich durch die Hinzunahme des CDK4 & 6 Inhibitors die Lebensqualität im EORTC-QLQ-C30-Frage-bogen mit Ausnahme der gastrointestinalen Nebenwirkungen generell nicht verschlechtere (12). Vielen Patientinnen komme zudem die kontinuierliche Einnahme entgegen.
„Abemaciclib ist ein Wirkstoff, der den Wünschen vieler Brustkrebs-Patientinnen entgegenkommt“, fasste Wülfing zusammen. „Da wir mit jeder weiteren Behandlungslinie Patientinnen verlieren, sollte dieser daher meiner Meinung nach so früh wie möglich zum Einsatz kommen.“

* In prospektiven und retrospektiven Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes TFI (< 36 Monate) (10).

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Fachinformation Verzenios®, Oktober 2019.
(2) Sledge GW et al. JAMA Oncol. 2019 Sep 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782. [Epub ahead of print] – inkl. Supplement 2 eFigure 4.
(3) https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_ Deutschland/kid_2017/kid_2017_c50_brust.pdf?__blob=publicationFile (letzter Zugriff am 04.12.2019).
(4) Cardoso F et al. 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Ad-vanced Breast Cancer (ABC 4). Annals of Oncology 2018; 29: 1634-1657.
(5) Haque R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21(10): 1848-1855.
(6) Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Kurzversion 4.0, 2017.
(7) https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2019-03/DE/Alle_aktuellen_Empfehlungen_2019.pdf (letzter Zugriff am 04.12.2019).
(8) Sledge GW et al. J Clin Oncol. 2017; 35(25): 2875-2884.
(9) Goetz M et al. J Clin Oncol. 2017; 35(32): 3638-3646.
(10) Di Leo A et al. NPJ Breast Cancer. 2018 Dec 18;4:41. doi: 10.1038/s41523-018-0094-2. eCollection 2018.
(11) Rugo et al. presented at ESMO 2018, Munich, October 22 2018.
(12) Kaufmann et al, American Society of Clinical Oncology (ASCO); Chicago, IL; June 1-5, 2018 Poster Nr. 1049.


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