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Medizin

08. April 2019 Melanom: Zusatznutzen für Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib bestätigt

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat am 22. März 2019 seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung von Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) veröffentlicht. Dabrafenib und Trametinib sind in Kombination seit August 2018 neu zugelassen zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion (4,5). Als zweckmäßige Vergleichstherapie hatte der G-BA „beobachtendes Abwarten“ festgelegt. Der G-BA erkennt für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber „beobachtendem Abwarten“ an (1).
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Novartis begrüßt diese Entscheidung im Sinne der betroffenen Patienten. Der hohe Wert der Kombinationstherapie für Melanom-Patienten im Stadium III nach vollständiger Resektion wird durch die Ergebnisse des ersten Datenschnittes der COMBI-AD-Studie zu Dabrafenib und Trametinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie „beobachtendes Abwarten“, repräsentiert durch Placebo, ersichtlich (2,3). Die Erstattungsbetragsverhandlungen mit dem GKV -Spitzenverband werden im Anschluss dieses Beschlusses beginnen.

COMBI-AD-Studie

Die COMBI-AD-Studie (3) untersucht Dabrafenib und Trametinib bei Melanom-Patienten im Stadium III mit BRAF-V600E/K-Mutation ohne Vorbehandlung, die innerhalb von 12 Wochen nach kompletter Tumorresektion randomisiert in die Studie eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten Dabrafenib (150 mg 2x täglich) und Trametinib (2 mg 1x täglich) in Kombination (n=438) oder Placebo (n=432). Nach einem medianen Follow-Up von 2,8 Jahren wurde der primäre Endpunkt erreicht: Die Kombinationstherapie konnte das Rezidivrisiko gegenüber Placebo signifikant um 53% verringern (HR: 0,47; 95%-KI: 0,39-0,58; Median noch nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p < 0,001).

Der RFS-Vorteil im Kombinationsarm konnte für alle Subgruppen, einschließlich Stadium III A, B und C, beobachtet werden. Das geschätzte rezidivfreie 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-Überleben war unter der Kombination konsistent höher als unter Placebo (1 Jahr: 88% vs. 56%; 2 Jahre: 67% vs. 44%; 3 Jahre: 58% vs. 39%). Unter der Kombinationstherapie konnte eine numerische Reduktion des relativen Sterberisikos (mit Gesamtüberleben als sekundärem Endpunkt) gegenüber Placebo beobachtet werden (HR: 0,57; 95%-KI: 0,42-0,79; p=0,0006, diese war jedoch nicht signifikant, da die vorgesehene Grenze für Zwischenanalysen von p=0,000019 nicht unterschritten wurde). Auch in anderen sekundären Studienendpunkten wie dem Fernmetastasen-freien Überleben (DMFS ; HR: 0,51; 95%-KI: 0,40-0,65, p < 0,001) und der Rezidivfreiheit (FFR ) (HR: 0,47; 95%-KI: 0,39-0,58; p < 0,001) zeigte die Kombinationstherapie gegenüber Placebo eine relative Risikoreduktion für das Eintreten entsprechender Ereignisse.

Die Nebenwirkungen unter Dabrafenib und Trametinib waren konsistent mit den Erkenntnissen aus anderen Studien und es wurden keine neuen Sicherheitshinweise beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie waren Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Erbrechen, Arthralgie und Ausschlag (3).

Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib

Dabrafenib und Trametinib hemmen verschiedene Kinasen aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen. Dabrafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Kinase, Trametinib ein Inhibitor der Kinasen MEK1 und MEK2 (4,5). BRAF und MEK1/2 sind essenzieller Bestandteil des MAPK-Signaltransduktionswegs, zu dem zusätzlich die Kinasen RAS und ERK zählen (6,7). Diese Signalkaskade ist wichtig, um Wachstum, Differenzierung, Mitose und Apoptose von Zellen zu regulieren (8). Mutationen in den Genen dieser Kinasen sind an der Genese unterschiedlicher Tumoren, darunter malignes Melanom und NSCLC, beteiligt (8). Im BRAF-Gen tritt die V600E-Mutation am häufigsten auf und aktiviert die BRAF-Kinase dauerhaft (5). In der Folge werden auch die in der Signalkette folgenden Kinasen MEK1/2 durch V600-mutierte BRAF-Kinasen aktiviert (4). Durch kombinierte Hemmung von MEK1/2 und BRAF können Dabrafenib und Trametinib – effektiver als jede Substanz für sich alleine (9) – dazu beitragen, das Wachstum und die Proliferation von Tumorzellen zu verlangsamen (4,5). Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird in einem laufenden klinischen Studienprogramm in zahlreichen Studienzentren weltweit bei verschiedenen Tumortypen untersucht.

Seit August 2018 ist Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zugelassen zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion (4,5). Bereits seit August 2013 ist Dabrafenib zugelassen als Monotherapie und seit Juli 2015 in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (4,5). Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib ist in der EU seit März 2017 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen (4,5).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) G-BA Beschluss vom 22.03.2019, https://www.g-ba.de/downloads/40-268-5650/2019-03-22_AM-RL-XII_Dabrafenib_D-383_TrG.pdf; Letzter Zugriff: 22.03.2019.
(2) Hauschild A, et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. Journal of Clinical Oncology 2018;
(3) Long GV, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1813-1823.
(4) Fachinformation Mekinist®. 0,5 mg / 2 mg Filmtabletten.
(5) Fachinformation Tafinlar®. 50 mg / 75 mg Hartkapseln.
(6) Gilmartin AG, et al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res 2011; 17: 989-1000.
(7) Rheault TR, et al. Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors. ACS Med Chem Lett 2013; 4: 358-362.
(8) Kim EK, Choi EJ. Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases. Biochim Biophys Acta 2010; 1802: 396-405.
(9) King AJ, et al. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions. PLoS One 2013; 8:e67583.


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