Medizin
06. Dezember 2017
Die US Food and Drug Administration (FDA) hat Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als adjuvante Therapie für Patienten mit Melanom im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation nach kompletter Resektion den Status „Breakthrough Therapy Designation (BTD)“ verliehen. Die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib ist die erste zielgerichtete Kombinationsbehandlung in der Adjuvanz, bei der sich ein klinischer Nutzen für Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation gezeigt hat (1). Dabrafenib in Kombination mit Trametinib befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und wird voraussichtlich spezifisch für die Behandlung von Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation zugelassen.
Melanom: Adjuvante Kombinationstherapie Dabrafenib + Trametinib erhält FDA-Status „Breakthrough Therapy Designation“
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Der Status basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie COMBI-AD*, in der 870 Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach kompletter chirurgischer Resektion mit Dabrafenib und Trametinib behandelt wurden (2). Die Patienten erhielten die Kombination von Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) und Trametinib (2 mg einmal täglich) (n = 438) oder entsprechende Placebos (n = 432) (2). Nach einer medianen Beobachtungsphase von 2,8 Jahren wurde der primäre Endpunkt des rezidivfreien Überlebens erreicht. Die Behandlung mit der Kombinationstherapie reduzierte das Rezidivrisiko signifikant um 53% vs. Placebo (Hazard Ratio (HR): 0,47; 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,39–0,58; Median nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p<0,001) (2). Den Vorteil beim rezidivfreien Überleben (RFS) erreichten im Kombinationstherapiearm alle Patientensubgruppen, einschließlich Patienten im Stadium III A, B und C (2). Diese Ergebnisse wurden kürzlich auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht (1,2).
Unerwünschte Ereignisse (UEs) der COMBI-AD-Studie stimmten mit denen in anderen Studien zu Dabrafenib und Trametinib überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beschrieben (2). Bei 97% der mit der Kombination behandelten Patienten kam es zu UEs; 41% hatten UEs vom Grad 3/4 und 26% hatten UEs, die zum Therapieabbruch führten (vs. 88% , 14% bzw. 3% unter Placebo) (2).
Laut FDA-Richtlinien handelt es sich bei als bahnbrechend eingestuften Therapien um Behandlungsmöglichkeiten, durch die eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankung behandelt wird und die auf der Grundlage der vorläufigen klinischen Evidenz eine erhebliche Verbesserung gegenüber bestehenden Therapien bei mindestens einem klinisch signifikanten Endpunkt darstellen (3). Die Einstufung lässt außerdem darauf schließen, dass die Behörde die Entwicklung und Prüfung von Dabrafenib und Trametinib für die adjuvante Therapie von Patienten mit Melanom im Stadium III mit BRAV-V600-Mutation nach kompletter Resektion beschleunigen wird. Die Kombinationstherapie hat diesen Status ebenfalls bereits beim metastasierten Melanom, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und anaplastischen Schilddrüsenkarzinom erhalten.
* COMBI-AD: A phase III randomized double blind study of dabrafenib (GSK2118436) in COMBInation with trametinib (GSK1120212) versus two placebos in the ADjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection
Unerwünschte Ereignisse (UEs) der COMBI-AD-Studie stimmten mit denen in anderen Studien zu Dabrafenib und Trametinib überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beschrieben (2). Bei 97% der mit der Kombination behandelten Patienten kam es zu UEs; 41% hatten UEs vom Grad 3/4 und 26% hatten UEs, die zum Therapieabbruch führten (vs. 88% , 14% bzw. 3% unter Placebo) (2).
Laut FDA-Richtlinien handelt es sich bei als bahnbrechend eingestuften Therapien um Behandlungsmöglichkeiten, durch die eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankung behandelt wird und die auf der Grundlage der vorläufigen klinischen Evidenz eine erhebliche Verbesserung gegenüber bestehenden Therapien bei mindestens einem klinisch signifikanten Endpunkt darstellen (3). Die Einstufung lässt außerdem darauf schließen, dass die Behörde die Entwicklung und Prüfung von Dabrafenib und Trametinib für die adjuvante Therapie von Patienten mit Melanom im Stadium III mit BRAV-V600-Mutation nach kompletter Resektion beschleunigen wird. Die Kombinationstherapie hat diesen Status ebenfalls bereits beim metastasierten Melanom, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und anaplastischen Schilddrüsenkarzinom erhalten.
* COMBI-AD: A phase III randomized double blind study of dabrafenib (GSK2118436) in COMBInation with trametinib (GSK1120212) versus two placebos in the ADjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) Hauschild A, et al.: COMBI-AD: Adjuvant dabrafenib (D) plus trametinib (T) for resected stage III BRAF V600E/K–mutant melanoma. ESMO 2017, Madrid, Spanien: Abstract #LBA6.
(2) Long GV, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib for stage III BRAF V600E/K–mutant melanoma. NEJM 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1708539.
(3) U.S. Food & Drug Administration: Fact Sheet: Breakthrough Therapies. Online unter:https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDASIA/ucm329491.htm. Letzter Zugriff: 24.11.2017.
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