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Medizin

03. Juli 2017 Melanom: 5-Jahresanalyse zu BRAF- und MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie belegt anhaltenden Gesamtüberlebensvorteil

Im Rahmen des 53. ASCO (American Society of Clinical Oncology)-Kongresses vorgestellte 5-Jahresdaten der Phase-II-Studie BRF113220 konnten einen dauerhaften Überlebensvorteil für Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation, die mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) behandelt wurden, aufzeigen (1). Diese Ergebnisse bestätigten damit die 3-Jahres-Follow-up-Analyse einer späteren Phase-III-Studie (COMBI-d), in deren Auswertung von einem signifikanten Vorteil der Kombinationstherapie bezüglich des medianen Gesamtüberlebens (OS) und des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie berichtet wurde (2).
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Die nun präsentierte 5-Jahresanalyse stellt aktuell die längste Verlaufskontrolle einer Kombinationstherapie aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor dar. Besondere Bedeutung erlangt die verlängerte Verlaufskontrolle durch die erkennbare Entwicklung eines Plateaus für die Gesamtüberlebenskurve (1). Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib steht seit September 2015 für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation zur Verfügung (4,5).

In der untersuchten Kohorte C der BRF113220-Studie erhielten insgesamt 162 Patienten entweder eine Tafinlar®-Monotherapie mit Dosierung 150 mg 2x tgl. (n=54) oder die
Kombination aus Tafinlar® und Mekinist® in der Dosierung 150 mg 2x tgl. und 2 mg 1x tgl. (Gruppe 150/2 mit n=54) oder die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib in der Dosierung 150 mg 2x tgl. und 1 mg 1x tgl. (Gruppe 150/1 mit n=54).

Die 4- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten in der Gruppe Dabrafenib und Trametinib 150/2 lagen bei 30% bzw. 28% und spiegeln damit eine Stabilisierung der Gesamtüberlebensrate wider. Die 4- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten der Monotherapie beliefen sich hingegen auf 23% bzw. 21% (1). Hier waren jedoch bei Progress 45 der 54 Patienten (83%) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm zu der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib 150/2 gewechselt (1).

In einer Subgruppenanalyse zum Gesamtüberleben wurden Patienten mit normaler LDH (Baseline LDH ≤ ULN) und weniger als drei Metastasenlokalisationen analysiert. Hier lag die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate in der Gruppe Dabrafenib und Trametinib 150/2 bei 51% gegenüber 31% in der Monotherapie-Gruppe (1).

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem aus anderen Studien zu Dabrafenib und Trametinib überein, es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse gemeldet (1).

Positive Resultate bei Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation und Hirnmetastasen

Darüber hinaus wurden Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie vorgestellt, die ein hohes intra- und extrakranielles Ansprechen unter Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und Hirnmetastasen aufzeigen (3). Die Ergebnisse der COMBI-MB-Studie stellen den ersten Bericht einer Phase-II-Studie zur BRAF- und MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie dar.

Die Studie COMBI-MB untersuchte Dabrafenib und Trametinib bei insgesamt 125 Patienten aus vier Kohorten. Der Fokus der Auswertung lag dabei auf der Kohorte A mit den meisten Patienten. Für die 76 Patienten mit BRAF-V600-Mutation mit asymptomatischen Hirnmetastasen und ohne lokale Vortherapie aus dieser Kohorte ermittelten die Prüfärzte eine intrakranielle Gesamtansprechrate (IRR) von 58% (95%-Konfidenzintervall (KI): 46-69) (3). Die extrakranielle Gesamtansprechrate (ERR) lag bei 55% (95%-KI: 43-67). Die Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell) lag bei 58% (95%-KI: 46-69) (3). Die Krankheitskontrollrate, in der alle Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen sowie stabiler Erkrankung zusammengefasst werden, liegt bei 79%. Es wurde ein medianes PFS von 5,6 Monaten erreicht (95%-KI: 5,3-7,4) (3). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 10,8 Monaten (95%-KI: 8,7-19,6) (3).

Für die Kohorte D, in der 17 Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne lokale Vortherapie eingeschlossen wurden, ergab sich ein ähnliches Bild: Hier lag die Gesamtansprechrate (intra-und extrakraniell) bei 65%, mit einer Krankheitskontrollrate von 82% (3).

Die unerwünschten Ereignisse stimmten Kohorten-übergreifend mit denen aus vorherigen Studien zu Dabrafenib und Trametinib überein (3).


Kohorte A) BRAF-V600E-Mutation, asymptomatische Hirnmetastasen und keine vorherige lokale Behandlung (76 Patienten)
Kohorte B) BRAF-V600E-Mutation, asymptomatische Hirnmetastasen und vorherige lokale Behandlung (16 Patienten)
Kohorte C) BRAF-V600D/K/R-Mutation, asymptomatische Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale Behandlung (16 Patienten)
Kohorte D) BRAF-V600D/E/K/R-Mutation, symptomatische Hirnmetastasen, mit oder ohne vorherige lokale Behandlung (17 Patienten)

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Long GV, et al. 5-year overall survival (OS) update from a phase 2, open-label trial of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma (MM). ASCO 2017, Chicago, Illinois: Abstract #9505.
(2) Flaherty KT, et al. Genomic analysis and 3-year efficacy and safety update of COMBI-d. ASCO 2016, Chicago, Illinois: Abstract #9502 2016.
(3) Davies MA, et al. COMBI-MB: a phase 2 study of combination dabrafenib and trametinib in patients with BRAFV600–mutant melanoma brain metastases. ASCO 2017, Chicago, Illinois: Abstract #9506.
(4) Fachinformation Tafinlar® 50 mg, 75 mg Hartkapseln.
(5) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten.


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