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Medizin
ESMO-Highlights 2020, Teil 3/5 15. Oktober 2020

mCRPC: Verlängertes PFS unter AKT-Inhibitor Ipatasertib

Im Presidential Symposium II wurden die finalen Überlebensergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie PROfound (NCT02987543) vorgestellt (1). Diese Studie schloss 387 Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostata-Karzinom (mCRPC) ein, die mit einer modernen Anti-Hormontherapie eine Progression erlitten hatten. Außerdem war der Nachweis einer Mutation in einem von 15 an der homologen Rekombinations-Reparatur beteiligten Genen gefordert. Die Patienten erhielten 2:1 randomisiert entweder den PARP-Inhibitor Olaparib oder eine Therapie nach Wahl des Arztes (Enzalutamid oder Abirateron + Prednison). Die Studie hatte bereits im letzten Jahr einen beeindruckenden Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt. Nun wurde auch ein Überlebensvorteil berichtet.
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Patienten der Kohorte A (Alterationen in den Genen BRCA1, BRCA2 oder ATM) hatten ein längeres medianes Gesamtüberleben: 19,1 versus 14,7 Monate (HR 0,69; p=0,0175). Auch in der Gesamtpopulation zeichnete sich ein Trend zu längerem Überleben ab (17,3 vs. 14,0 Monate; HR 0,79; p=0,0515), obwohl rund zwei Drittel der Patienten bei Progression gemäß Bildgebung vom Kontrollarm in den Olaparib-Arm wechselten. Diese Studie leitet einen Paradigmenwechsel ein. Die FDA hat bereits eine Zulassung beim mCRPC ausgesprochen auf Basis des BRCA1/2- bzw. ATM-Status. Es ist anzunehmen, dass auch die EMA diesem Beispiel in Kürze folgen wird (2, 3).

AKT-Inhibitor Ipatasertib verlängert das PFS

Beim mCRPC liegt in ca. 40-50% der Fälle ein Verlust des Regulators PTEN vor, was durch den Cross-Talk zwischen dem Androgen-Rezeptor- (AR)-Signaling und dem PI3K/AKT-Signalweg das Überleben von Tumorzellen fördert. PTEN-Verlust ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Ipatasertib ist ein Inhibitor aller 3 AKT-Isoformen (Proteinkinase B), der in Phase II in Kombination mit AR-Hemmung vor allem bei PTEN-Verlust wirksam war. In der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie IPATential 150 (NCT03072238) wurde Ipatasertib + Abirateron/Prednison versus Placebo + Abirateron/Prednison bei 1.101 nicht vorbehandelten mCRPC-Patienten untersucht (4). Koprimäre Endpunkte waren das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS)  in der Intention-to-treat-Population und in der Population mit nachgewiesenem PTEN-Verlust im Tumor (definiert als keine IHC-Färbung bei ≥50% der Zellen; n=521). In der PTEN-Verlust-Population (IHC) war das rPFS mit 18,5 versus 16,5 Monate signifikant länger (HR 0,77, p=0,0335) und es zeigte sich ein konsistenter Benefit in allen Subgruppen. Die Autoren untersuchten das rPFS auch in der PTEN-Verlust-Population gemäß NGS und konnte auch hier einen Vorteil für Ipatasertib aufzeigen (rPFS 19,1 vs. 14,2 Monate, HR 0,65, p=0,0206). Ipatasertib war auch mit einer höheren Ansprechrate und einer verzögerten PSA-Progression assoziiert. Gesamtüberleben und andere sekundäre Endpunkte benötigen weiteres Follow-Up. Nebenwirkungen, die auf die AKT-Hemmung zurückzuführen sind, waren Diarrhoe und Hautausschläge, jedoch konnten Therapieabbrüche durch Prophylaxe mit Loperamid und Antihistaminika vermieden werden. Die kombinierte AR- und AKT-Blockade verbessert das klinische Ergebnis bei der prognostisch ungünstigen mCRPC-Population mit PTEN-Verlust (5).

Lesen Sie hierzu auch ESMO Highlights Teil 1, 2, 4 und 5!

NSCLC: Kein Vorteil für postoperative Radiotherapie (PORT)
RCC: Kombinationstherapie Cabozantinib + Nivolumab erfolgreich
HER2+, HER2-negatives Mammakarzinom: Rezidive verhindern mit Abemaciclib
Magen-, GEJ- und Ösophagus-Karzinome: Vorteil für Zugabe von Checkpointinhibitoren zur Chemotherapie in der Erstlinie

Dr. Susanne Billich

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) De Bono JS et al. Abstract 610O; zeitgleich publiziert von Hussain M et al. im New Engl J Med
(2) De Bono JS et al.: Final overall survival (OS) analysis of PROfound: Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations, Presidential Symposium II, Abstract 610O
(3) Maha Hussain M, et al.: Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate; N Engl J Med 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2022485, Online ahead of print
(4) De Bono JS et al., Presidential Symposium II, Abstract LBA4
(5) De Bono JS et al.: IPATential150: Phase III study of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC); Presidential Symposium II, Abstract LBA4


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