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Medizin
03. Februar 2021

mCRC mit MSI-H oder dMMR: Zulassung für Pembrolizumab in der Erstlinie

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als Monotherapie in der Erstlinie für erwachsene Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) erteilt. Die Zulassung stützt sich auf Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-177, in der für die Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zur Chemotherapie (nach Wahl des Studienarztes entweder mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und Fluorouracil (FU)) mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab; oder FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und FU) mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab) eine signifikante Senkung des Progressions- bzw. Sterberisikos um 40% (HR=0,60 (95%-KI: 0,45-0,80); p=0,0002) gezeigt werden konnte.
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Darüber hinaus war in der Studie auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie mehr als doppelt so lang (16,5 Monate (95%-KI: 5,4-32,4) vs. 8,2 Monate (95%-KI: 6,1-10,2)). Unter Pembrolizumab traten weniger Therapie-bedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) von Schweregrad 3 oder höher auf als bei der Chemotherapie (22% vs. 66%); Neuartige Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Diese Zulassung ist die erste gastrointestinale Indikation für Pembrolizumab in Europa und macht Pembrolizumab zur ersten in Europa zugelassenen Anti PD 1/L1-Therapie für diese Patientengruppe.

Überlegenes PFS

„Vor der Studie KEYNOTE-177 war die konventionelle Chemotherapie mit zielgerichteter Therapie die Standardbehandlung für Patienten mit metastasierenden Kolorektalkarzinomen des Typs MSI-H oder dMMR,” sagte Dr. Thierry André, Professor für medizinische Onkologie an der Pariser Universität Sorbonne und Leiter der Abteilung für medizinische Onkologie am Hôpital St. Antoine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris. „Durch diese Zulassung steht Patienten mit metastasierenden MSI-H- oder dMMR-Kolorektalkarzinomen eine Monotherapie als Behandlungsoption zur Verfügung, für die gegenüber der bisher standardmäßig angewendeten Chemotherapie eine Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben gezeigt werden konnte.“

Zulassungsrelevante Daten

Die Zulassung beruht auf den Daten der Studie KEYNOTE-177, einer randomisierten, multizentrischen Open-Label-Studie mit aktiv kontrollierten Vergleichswirkstoffen, in die 307 Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasierendem MSI-H- oder dMMR-Kolorektalkarzinom eingeschlossen wurden. Die Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) oder der Mismatch-Reparatur (MMR)-Status der lokalen Tumoren wurde mittels PCR (polymerase chain reaction)-Assay oder immunhistochemisch bestimmt. Patienten mit einer Autoimmunerkrankungen oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderlich macht, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten nach der 1:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab (200 mg intravenös) alle 3 Wochen oder eines der folgenden Chemotherapie-Regimes nach Wahl des Studienarztes intravenös alle 2 Wochen:
 
  • mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und FU 400 mg/m2 Bolus an Tag 1, dann FU 2.400 mg/m2 über 46-48 Stunden; plus Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich.
  • FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und FU 400 mg/m2 Bolus an Tag 1, dann FU 2.400 mg/m2 über 46-48 Stunden; plus Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich.

Die Behandlung mit Pembrolizumab bzw. Chemotherapie wurde bis zum Erreichen der nach RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) v1.1 definierten Krankheitsprogression nach Feststellung durch den Studienarzt oder bis zur unzumutbaren Toxizität fortgesetzt. Die mit Pembrolizumab behandelten Patienten ohne Krankheitsprogression konnten maximal 24 Monate lang behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Den Patienten, die in die Chemotherapie-Gruppe randomisiert worden waren, wurde bei Krankheitsprogression Pembrolizumab angeboten. Hauptparameter für die Beurteilung der Wirksamkeit waren das PFS gemäß BICR (blinded independent central review) nach den RECIST v1.1-Kriterien, modifiziert zur Nachverfolgung von maximal 10 Zielläsionen insgesamt und maximal 5 Zielläsionen pro Organ, sowie das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Beurteilungsparameter für die Wirksamkeit waren die objektive Ansprechrate (ORR) sowie die Ansprechdauer (DOR).

In dieser Studie reduzierte die Pembrolizumab-Monotherapie signifikant das Progressionsrisiko oder den Tod durch jegliche Ursache um 40% (HR=0,60 (95%-KI: 0,45-0,80); p=0,0002) und erzielte ein medianes PFS von 16,5 Monaten (95%-KI: 5,4-32,4) im Vergleich zu 8,2 Monaten (95%-KI: 6,1-10,2) bei den Patienten, die Chemotherapie erhielten. Bei der Beurteilung des PFS war im Pembrolizumab-Arm bei 82 Patienten (54%) ein Ereignis festzustellen, verglichen mit 113 Patienten (73%) im Chemotherapie-Arm. Die Analyse der Daten zum Gesamtüberleben ist noch nicht abgeschlossen.

Bei den Pembrolizumab-Patienten lag die ORR bei 44% (95%-KI: 35,8-52,0), wobei das vollständige Ansprechen bei 11% und das partielle Ansprechen bei 33% lag. Bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten belief sich die ORR auf 33% (95%-KI: 25,8-41,1), wobei ein vollständiges Ansprechen von 4% und ein partielles Ansprechen von 29% ermittelt wurde. Die mediane DOR wurde bei Pembrolizumab nicht erreicht (Spanne: 2,3+ bis 41,4+); bei der Chemotherapie lag sie bei 10,6 Monaten (Spanne: 2,8+ bis 37,5+). Basierend auf 67 Patienten mit Ansprechen im Pembrolizumab-Arm und 51 Patienten mit Ansprechen im Chemotherapie-Arm betrug die Ansprechdauer unter Pembrolizumab bei 85% der Patienten mindestens 12 Monate; im Chemotherapie-Arm traf dies auf 44% der Patienten zu.

Bei den 153 Patienten mit Kolorektalkarzinomen mit MSI-H oder dMMR, die Pembrolizumab erhielten, lag die mediane Dauer der Pembrolizumab-Behandlung bei 11,1 Monaten (Spanne: 1 Tag bis 30,6 Monate). Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen, die bei 2.799 Patienten mit Melanom oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auftraten, die mit einer Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden.

Quelle: MSD


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