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Medizin

13. Januar 2020 mCRC: Einfluss von Biosimilars auf Verordnungspraxis im klinischen Alltag

Auf einem von Amgen unterstützten Expertengespräch im Rahmen der Herbsttagung der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in Berlin diskutierten Prof. Dr. Michael Geißler, Esslingen, Prof. Dr. Ullrich Graeven, Mönchengladbach, und Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg, aktuelle Entwicklungen in der Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC). Weitere Themen waren erste Ergebnisse mit einem neuen Wirkprinzip bei KRAS-mutierten Tumoren und der Einfluss von Biosimilars auf die Verordnungspraxis im klinischen Alltag.
Mit dem FOLFOXIRI-Regime steht ein sehr aktives Triplett für die Erstlinientherapie des mCRC zur Verfügung. Durch zusätzliche Gabe von Panitumumab (Vectibix®) kann dessen Wirksamkeit noch weiter gesteigert werden, wie die VOLFI-Studie der AIO erstmals belegt hat (1). Die Phase-II-Studie umfasste 96 initial nicht resektable mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp, die im Verhältnis 2:1 dem modifizierten FOLFOXIRI-Regime + Panitumumab (n=63) oder der Chemotherapie mit FOLFOXIRI allein (n=33) zugeteilt wurden. Die 3fach-Chemotherapie in Kombination mit Panitumumab ist gut durchführbar, wenn Irinotecan und 5-Fluorouracil (5-FU) dosisreduziert werden. Durch die zusätzliche Gabe des Anti-EGFR-Antikörpers zur Chemotherapie wurde die objektive Ansprechrate (primärer Endpunkt) laut Auswertung durch die Prüfärzte signifikant von 60,6% unter FOLFOXIRI auf 87,3% unter mFOLFOXIRI + Panitumumab verbessert (p=0,02) (1). Dieses Ergebnis wurde durch den zentralen radiologischen Review bestätigt (89,3% vs. 66,7%; p=0,004). Zudem führte die Panitumumab-Addition bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer raschen Tumorschrumpfung (85,7% vs. 60,0%; p=0,01) und zu tieferen Remissionen (58,9% vs. 40,9%; p=0,004) (1). Ein wichtiges Ergebnis der VOLFI-Studie ist die hohe Rate sekundärer Resektionen, die durch die zusätzliche Antikörper-Gabe erreicht wurde: In der vorab definierten Kohorte 2, das heißt bei initial inoperablen Patienten mit Chance auf eine sekundäre Metastasenresektion, war im Panitumumab-Arm bei 75% der Teilnehmer eine sekundäre Resektion möglich. Im FOLFOXIRI-Arm gelang eine sekundäre Resektion bei 36,4% der Patienten. Die hohe Effektivität des Panitumumab-Regimes resultierte in dieser Kohorte zudem in einer tendenziellen Verlängerung des Gesamtüberlebens auf median 52 Monate (FOLFOXIRI: 41,7 Monate; p=0,07) (1). Die intensive Erstlinientherapie mit FOLFOXIRI + Panitumumab ist für fitte Patienten mit hohem Remissionsdruck, hoher Tumorlast, schwerer Symptomatik und für Patienten mit der Chance auf eine Resektion initial inoperabler Metastasen eine wichtige Option, so die Experten.
 
Positive Ergebnisse zur Panitumumab-basierten Erhaltungstherapie
 
Die VOLFI-Studie ist damit als weiterer Beleg für die gute Wirksamkeit von Panitumumab-Regimen beim mCRC mit RAS-Wildtyp zu werten, wie zuvor bereits die Studien PRIME und PEAK bei Kombination des Antikörpers mit FOLFOX sowie PLANET bei Kombination mit FOLFIRI gezeigt haben (2-4). Angesichts der deutlich verlängerten Lebenserwartung (mediane Gesamtüberlebenszeiten von > 40 Monaten) von mCRC-Patienten stehen mittlerweile neue Aspekte im Fokus der klinischen Forschung: So wird untersucht, ob man den Therapieerfolg nach eingeleiteter Remission auch mit deeskalierten und daher besser verträglichen Maintenance-Therapien erhalten kann. Dies ist für Patienten relevant, da z.B. Oxaliplatin wegen seiner kumulativen Polyneuropathie zeitlich limitiert angewendet werden sollte. Die Phase-II-Studie SAPPHIRE hat bereits deutlich gemacht, dass die deeskalierte Erhaltungstherapie mit 5-FU/Leukovorin (LV) + Panitumumab unter Verzicht auf Oxaliplatin ebenso wirksam ist wie die Weiterführung der Therapie mit Panitumumab plus mFOLFOX (5). Die Effektivität von Panitumumab/5-FU/LV zur Erhaltung wurde in der Phase-II-Studie VALENTINO untermauert (6). Derzeit läuft die PanaMa-Studie der AIO, in der 5-FU/LV + Panitumumab mit der alleinigen Gabe von 5-FU/LV nach Induktion mit FOLFOX + Panitumumab verglichen wird (7).
 
Therapeutische Herausforderung: KRAS-mutierte Tumoren
 
Tumoren mit mutiertem KRAS-Rezeptor stellen bislang ein therapeutisches Problem dar; spezifische Substanzen stehen hier nicht zur Verfügung. Mit AMG 510 wird gerade ein neues Wirkprinzip beim KRAS-mutierten NSCLC und mCRC geprüft. Es ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der gezielt an der G12C-Alteration im KRAS-Protein ansetzt, die sich bei rund 13% aller Lungenkarzinome und 3% der CRC findet. Die niedermolekulare Substanz führt zur irreversiblen Hemmung des mutierten KRAS, indem es die Bindung von GTP verhindert, sodass das Protein im inaktiven Zustand verharrt (8). AMG 510 sei eine Substanz, die einen neuen Ansatz im Rahmen der zielgerichteten Therapie ermöglicht, so die Experten.

Quelle: Amgen

Literatur:

(1) Geißler M et al.; Oncol Res Treat 2019; 42(suppl 4): Vortrag und Abstr. V253.
(2) Douillard JY et al.;J Clin Oncol 2010; 28: 4697-4705.
(3) Schwartzberg LS et al.; J Clin Oncol 2014; 32: 2240-2247.
(4) Abad A et al.; J Clin Oncol 2014; 32(Suppl.): Abstr. 3590.
(5) Nakamura M et al.; J Clin Oncol 2018; 36(Suppl 4S): Poster und Abstr. 729.
(6) Pietrantonio F et al.; J Clin Oncol 2018; 36(Suppl 4S): Vortrag und Abstr. 3505.
(7) ClinicalTrials.gov identifier: NCT01991873.
(8) Ryan MB et al.; Nat Rev Clin Oncol  2018; 15: 709-720.


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