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Medizin

24. Oktober 2018 mCRC: Aflibercept/FOLFIRI bietet vielversprechende Perspektiven für den klinischen Alltag

Sind Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) bereits mit Oxaliplatin vorbehandelt, ist die Kombination Aflibercept/FOLFIRI (5-Fluoruracil, Folinsäure, Irinotecan) eine wirksame Zweitlinientherapie, die breit einsetzbar ist – u.a. unabhängig vom RAS- und BRAF-Status sowie der Lokalisation des Primärtumors im linken bzw. rechten Kolon. In der Zulassungsstudie erreichte die Kombination einen signifikanten medianen Überlebensvorteil gegenüber Placebo/FOLFIRI sowie eine signifikant höhere Ansprechrate.
Die Lokalisation des Primärtumors und der RAS- und BRAF-Status sind im klinischen Alltag wichtige Kriterien für die Entscheidung, welche Erstlinientherapie ein Patient mit mCRC erhält. Die genannten Kriterien spielen aber keine Rolle für oder gegen den Einsatz von Aflibercept (Zaltrap®) im Rahmen der Zweitlinientherapie, erläuterte Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Klinikum der Universität München, während der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Wien. In der Phase-III-Zulassungsstudie VELOUR (1) hatte die zusätzliche Gabe von Aflibercept zu FOLFIRI bei fast 20% der mit Oxaliplatin vorbehandelten Patienten eine objektive Ansprechrate (19,8% vs. 11,1%; p=0,0001) erreicht, was sich in einer signifikant verlängerten progressionsfreien (PFS: HR=0,76; p<0,0001) und Gesamtüberlebenszeit (OS: HR=0,82; p<0,032) niederschlug. Das sind laut Stintzing bemerkenswerte Ergebnisse für eine Zweitliniensituation. Der Überlebensvorteil bestätigte sich unabhängig davon, ob die Patienten mit Bevacizumab vorbehandelt waren oder nicht (2).

Aflibercept wirkt unabhängig vom RAS- und BRAF-Status

Retrospektive Biomarkeranalysen, die im Rahmen der VELOUR-Studie durchgeführt wurden, unterstreichen das klinische Ergebnis. Sie zeigen keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede in Abhängigkeit vom RAS- und BRAF-Mutationsstatus oder der primären Tumorlokalisation (3). Laut Prof. Dr. Thomas Ettrich, Universitätsklinikum Ulm, kann Aflibercept/FOLFIRI sowohl nach anti-EGFR-gerichteter Vortherapie als auch nach Erstlinien-Behandlung mit einem anti-VEGF-gerichteten Antikörper eingesetzt werden. Besonders bedeutsam seien die Ergebnisse der retrospektiven Analyse der Biomarker-Profile für BRAF-mutierte Patienten, da die Therapieoptionen für diese meist aggressiv wachsenden Tumore limitiert sind.

Prädiktive Biomarker unter anti-angiogener Therapie?

Das breite Einsatzspektrum von Aflibercept/FOLFIRI führt Stintzing auf den breiten anti-angiogenen Wirkansatz von Aflibercept zurück. Die Substanz bindet an die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF-A und -B sowie an den Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF). Alle 3 Liganden sind laut Stintzing für das Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie von Bedeutung.

Möglicherweise lassen sich durch den dreifachen anti-angiogenen Wirkansatz Resistenzen gegenüber einer anti-angiogenen Vortherapie überwinden, ergänzte Ettrich. Er verwies auf retrospektive Plasma-Untersuchungen aus der VELOUR-Studie, die bei Progress unter Chemotherapie + Bevacizumab eine Zunahme der PlGF- und VEGF-A-Spiegel im Blut zeigen (4). Beide Liganden sind mit Resistenzen gegenüber einer Bevacizumab-haltigen Kombinationstherapie assoziiert (5). Da Aflibercept sowohl den PlGF als auch VEGF blockiert, sei die Substanz möglicherweise eine vielversprechende Option für die Zweitlinientherapie dieser Patienten (4). Zukünftige Untersuchungen sollen dies weiter validieren. In der derzeit laufenden PERMAD-Studie (6) wird u.a. untersucht, ob es prognostisch sinnvoll ist, anhand von Marker-Veränderungen einen Progress unter anti-VEGF-gerichteter Behandlung frühzeitig zu erkennen und bereits vor der klinischen Manifestation die angiogene Therapie auf Aflibercept zu wechseln (6).

Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Alltag bestätigt

Zudem bestätigen Daten aus dem klinischen Alltag die Kombination Aflibercept/FOLFIRI als wirksame und klinisch gut handhabbare Therapieoption für Patienten mit mCRC nach Oxaliplatin-Versagen. In der nicht-interventionellen Studie QoLiTrap betrug die Krankheitskontrollrate (DCR) bei der Gesamtpopulation 73% – unabhängig davon, welchen Antikörper sie im Rahmen der Vorbehandlung erhalten hatte (7). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde durch die Behandlung nicht wesentlich beeinträchtigt, betonte Stintzing (7).

Quelle: Sanofi Genzyme

Literatur:

(1) van Cutsem E et al. JCO 2012;30:3499-3506.
(2) Tabernero J et al. EJC 2014;50(2):320-331.
(3) Wirapati P et al. JCO ASCO 2017, #3538.
(4) Tabernero J et al. JCO 2017;35(suppl 4S):592.
(5) Lieu CH et al. PLoS ONE 2013;8(10):e77117. doi:10.1371/journal.pone.0077117.
(6) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02331927.
(7) Scholten F et al. Oncol Res Treat 2017;40(3):P578.


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