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Medizin
16. März 2016

mBC: Wirkmechanismus spricht für frühen Einsatz von Eribulin

Eribulin (Halaven®) hat sich zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom (mBC) ab der Zweitlinie im klinischen Alltag bewährt. Der nicht Taxan-basierte Mikrotubuli-Inhibitor aus der Gruppe der Halichondrine kann als einzige Monochemotherapie das Gesamtüberleben (OS) bei Anthrazyklin- oder Taxan vorbehandelten Patientinnen verbessern. Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015 wurde eine Reihe von Schlüsselstudien präsentiert, die weitere Erklärungsansätze für die verbesserte Anti-Tumoraktivität von Eribulin beim mBC liefern und die Besonderheit von Eribulin hinsichtlich des Wirkmechanismus unterstreichen. Darüber hinaus legen die neuen Daten einen möglichen zukünftigen Nutzen von Eribulin auch beim Einsatz in früheren Therapielinien nahe.

Auf dem SABCS 2015 wurde erneut die große Relevanz der gegen Mikrotubuli gerichteten Substanzen (Eribulin, Taxane, Vincaalkaloide) bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (mBC) hervorgehoben. Eribulin (Halaven®) ist dabei die bislang einzige zugelassene Monochemotherapie, für die ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) bei Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) nachgewiesen werden konnte (1,2). Entsprechende Daten liegen aus der offenen, randomisierten Phase-III-Studie EMBRACE (Studie 305) vor (2).

„Der Überlebensvorteil mit Eribulin im fortgeschrittenen Setting unterstreicht den nach wie vor großen Stellenwert der Chemotherapie neben den zielgerichteten Therapien bei der Behandlung von Brustkrebs“, sagte Christian Jackisch, Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie am Brustzentrum des Klinikums Offenbach, in einem Interview am Rande des SABCS.

Überlebensvorteile durch besonderen Wirkmechanismus

Der neuartige Hemmer der Mikrotubuli-Dynamik bindet mit hoher Affinität für β-Tubulin am Plus-Ende der Mikrotubuli − dem Ort, an dem die Polymerisation stattfindet (Endpoisoning). Eribulin inhibiert so die
Polymerisation der Tubulinmoleküle und das Wachstum der Mikrotubuli (Mikrotubuli-Destabilisation) − und kapselt Tubulin in nicht produktive Aggregate ab (Sequestrierung). Anders als die Vincaalkaloide und Taxane hemmt Eribulin damit nur die Wachstumsphase der Mikrotubuli, ohne die Verkürzungsphase (Depolymerisation) zu beeinträchtigen. Der Spindelapparat kann sich nicht richtig aufbauen und die Zellteilung bleibt aus. Die Folge ist eine Blockade der Mitose und Apoptose der Zelle (1,3-6). Präklinische Daten deuten auf die Wirksamkeit von Eribulin bei Taxanresistenz hin (7,8).

Darüber hinaus legten bisherige präklinische Daten nahe, dass Eribulin auch die epithelialmesenchymale Transition (EMT) − den Übergang von Epithelzellen in Zellen mit mesenchymalen Eigenschaften − umkehren kann. Im Zuge der epithelial-mesenchymalen Transition erlangen Krebszellen die Fähigkeit zur Migration, Invasion und Metastasenbildung. Eine Umkehr der epithelial-mesenchymalen Transition kann somit der Metastasierung entgegenwirken (9).

SABCS-Daten unterstreichen den besonderen Stellenwert von Eribulin

Neue auf dem SABCS 2015 vorgestellte Daten unterstützen die bisherigen Ergebnisse, dass Eribulin den Erhalt des epithelialen Charakters der Zellen fördert, und liefern weitere Erkenntnisse über die Umkehrung der epithelial-mesenchymalen Transition mit Eribulin. So konnten Dybdal-Hargreaves und Kollegen in einer auf dem SABCS präsentierten Studie (10) zeigen, dass Eribulin die Lokalisation des Transmembranproteins E-Cadherin in der Membran von Krebszellen aufrechterhält und damit die mesenchymale Veränderung der Tumorzelle und eine mögliche weitere Metastasierung einschränken kann. Nach einer weiteren Untersuchung von Rohena et al. (11) könnte auch die Inhibition der nuklearen Translokation des TGFβ-Rezeptors 1 ein möglicher Mechanismus für die EMT-Umkehrung durch Eribulin sein. Diese mit Eribulin nachgewiesenen Effekte zeigten sich in beiden Studien nur für Eribulin und Vinorelbin, nicht aber für die Taxane, Paclitaxel und Docetaxel, sowie für Ixabepilon (10,11).

„Die auf dem SABCS gezeigten Daten machen deutlich, dass Eribulin eine sehr interessante Substanz gerade für Patientinnen mit schlechterer Prognose ist. Wir haben einen Mitosehemmer mit mehreren neuen Wirkmechanismen, der das Gesamtüberleben verbessern kann, gerade bei den triple-negativen Brustkrebspatientinnen, aber auch bei anderen Entitäten. Die Tatsache, dass Eribulin die epithelial-mesenchymale Transition umkehren kann, spricht für einen frühen Einsatz der Substanz beim metastasierten Mammakarzinom, allein oder in  Kombination“, so Prof. Christian Jackisch.

Ein möglicher Nutzen von Eribulin beim Einsatz in früheren Settings wird derzeit geprüft

Weitere auf dem SABCS 2015 präsentierte Studiendaten liefern darüber hinaus wichtige Ansätze zum Einsatz von Eribulin in weiteren Settings. Eine beim SABCS vorgestellte Phase-II-Studie zum Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom im Stadium I-II lässt vermuten, dass Patienten mit der aggressiven Luminal-B-Form der Erkrankung am stärksten von einer Behandlung mit Eribulin profitieren (12). Diese Studie zeigte, dass bei Frauen mit Luminal-B-Brustkrebs, die mit Eribulin im neoadjuvanten Setting behandelt werden, eine Konversion zur Luminal-A-Form eintreten kann, was nachfolgende Behandlungen wirksamer machen könnte.

Die Untersuchungen von Dybdal-Hargreaves et al. legten zudem den Nutzen einer Kombinationstherapie von Eribulin und Dasatinib, einem Inhibitor der Kinasen der Src-Familie, nahe, der ähnlich wie Eribulin über den Einfluss auf die Lokalisation von E-Cadherin die Umkehr des EMT-Phenotyps in humanen triple-negative  Brustkrebs (TNBC)-Zelllinien bewirkt. [10] In weiteren Studien soll geprüft werden, ob Eribulin in Kombination mit zielgerichteten Substanzen wie PH20 (PEGPH20, pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase) oder Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) möglicherweise auch im Erstlinien-Setting des fortgeschrittenen Mammakarzinoms eine Rolle spielen könnte (13,14).

Quelle: Eisai

Literatur:

(1) Fachinformation HALAVEN® 0,44 mg/ml Injektionslösung. Stand November 2015.
(2) Cortes J et al. Lancet. 2011;377:914-923.
(3) Perez EA et al. Mol Cancer Ther. 2009;8(8):2086-95.
(4) Gradishar WJ et al. Current oncology reports. 2010;13(1):11-6.
(5) Alday PH et al. Biochemistry. 2009;48(33):7927-38.
(6) Smith JA et al. Biochemistry. 2010;49(6):1331-7.
(7) Mani S et al. Drugs Today (Barc). 2010;46(9):641-53.
(8) Cortes J. Hematology & Oncology. 2010;8(8):12.
(9) Yoshida T et al. Br J Cancer. 2014;110(6):1497-505.
(10) Dybdal-Hargreaves NF et al. SABCS 2015. Poster Session: P5-03-09.
(11) Rohena CC et al. SABCS 2015. Poster Session: P5-03-08.
(12) Prat A et al. Poster Session 3: P3-07-66.
(13) Berrak E et al. SABCS 2015. Poster Session: OT1-03-19.
(14) Bahn J et al. SABCS 2015. Poster Session: P1-03-09.
(15) SmPC Halaven (updated November 2015). Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24382. Last accessed December 2015.
(16) World Health Organisation. Atlas of Health in Europe. 2003. World Health Organization, Regional Office of Europe, Copenhagen, Denmark.
(17) Cancer Research UK. Breast cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancerinfo/cancerstats/types/breast/incidence/#world. Last accessed: December 2015.


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