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Medizin

05. September 2019 mBC: Überlebensvorteil mit Eribulin bei Taxan- und Anthrazyklin-vorbehandelten Patienten

Eribulin (Halaven®) hat beim mBC als einziges Monochemotherapeutikum bei Taxan- und Anthrazyklin-vorbehandelten Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Vergleichstherapie gezeigt (1, 2). Präklinischen Daten zufolge könnte Eribulin die Aggressivität von Tumoren eindämmen und sich positiv auf die Wirksamkeit von Folgelinien auswirken (3-5). Beim KAIROS-Symposium auf dem diesjährigen Senologiekongress diskutierten Experten die Rolle von Eribulin und Chemotherapeutika im allgemeinen beim mBC in Zeiten neuer zielgerichteter Therapien und Immuntherapien.
In ihren Leitlinien vergibt die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) für Eribulin weiterhin höchste Empfehlungsgrade: Im März dieses Jahres bestätigte die AGO-Kommission Mamma wieder ihre Empfehlung zum Einsatz von Eribulin für das HER2 (humaner epithelialer Wachstumsfaktorrezeptor 2)-negative und HR (Hormonrezeptor)-positive mBC bei Taxan- und Anthrazyklinvortherapie mit hoher Evidenz (Empfehlungsgrad ++, Evidenz 1b) (6).
 
Wirksamkeit auch in schwer zugänglichen Subgruppen
 
Ausschlaggebend für die Zulassung von Eribulin im Jahr 2011 und die Zulassungserweiterung im Jahr 2014 waren die Daten zweier großer Phase-III-Studien: EMBRACE und 301(1,7). In diesen erhielten mBC Patienten Eribulin oder eine andere Monochemotherapie nach Wahl des Arztes respektive Capecitabin. Wichtig für die Einordnung von Eribulin in die Therapielandschaft sind aber auch die Subgruppenanalysen dieser Studien: Der Gesamtüberlebensvorteil von Eribulin behauptete sich in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien über alle untersuchten Subgruppen hinweg. Vor allem bei den schwer behandelbaren triple-negativen Brustkrebs (TNBC)-Patienten zeigte Eribulin gegenüber den Vergleichstherapien eine signifikante Überlegenheit im OS mit einer Hazard Ratio von 0,74 (95%-KI 0,60-0,92; p=0,006) (8).
 Auffällig war bei den klinischen Studien, dass das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Eribulin, trotz signifikantem OS Vorteil, vergleichbar oder nur gering verbessert ausfiel im Vergleich zur Kontrollgruppe (1, 7).
 
Wirkweise von Eribulin
 
Wie kommt es zu dieser Diskrepanz? Dieser Frage ging Prof. Achim Wöckel, Würzburg, in seiner Präsentation auf dem Kongress nach. Offensichtlich, so erklärte er, habe in einer solchen Situation der Tumor sich zwar erholt und spreche auf die Therapie nicht mehr an, die Erkrankung habe aber insgesamt an Aggressivität verloren.
Wöckel erläuterte anhand von präklinischen Studien den besonderen Wirkmechanismus  von Eribulin, der über die bekannte zytostatische Wirkung durch Hemmung der Mikrotubulidynamik hinaus geht (3-5). Eribulin ist demnach an einem globalen Umbau des Tumors beteiligt und wirkt so möglicherweise einer erhöhten Aggressivität der Tumorzellen durch Herabsetzen des Metastasierungsrisikos entgegen.
 In Xenograft-Modellen menschlicher Brustkrebszelllinien konnte gezeigt werden, dass eine Eribulinbehandlung mit einem vaskulären Remodelling einherging (3). Dieses führte zu einer besseren Blut- und damit Sauerstoffversorgung der Tumorkerne, wodurch das Metastasierungsrisiko sinkt. Denn hypoxische Bedingungen begünstigen die epitheliale mesenchymale Transition (EMT) von Tumorzellen (3, 4). Da mesenchymale Zellen im Gegensatz zu epithelialen Zellen eine erhöhte Neigung haben, sich aus dem Primärtumor abzulösen und in andere Gewebe einzuwandern, steigt durch die EMT die Gefahr, dass der Tumor streut (9). In den Tiermodellen und in TNBC-Zellkulturen wurde nach Eribulinbehandlung eine Abnahme mesenchymaler Biomarker registriert, während Marker, die spezifisch sind für epitheliale Zellen, in der Konzentration anstiegen (3, 4): Die EMT wurde also gehemmt oder sogar umgekehrt. Nach Injektion der TNBC-Zellen in Mäuse bildeten sich deutlich weniger Lungenmetastasen bei Eribulin-behandelten Zellen als bei unbehandelten Zellen (4).
 
Mögliche Wirkung auf Folgelinien
 
Die stärkere Durchblutung bewirkt auch eine bessere Zugänglichkeit der Tumoren für systemische Wirkstoffe. Eribulin könnte so auch einen positiven Einfluss auf die Wirksamkeit von Substanzen in Folgelinien haben. Tatsächlich ließ sich in den Tiermodellen beobachten, dass das Tumorwachstum besser kontrolliert wurde, wenn zuerst Eribulin und dann eine Folgesubstanz (Capecitabin oder Paclitaxel) verabreicht wurde, als wenn die Reihenfolge umgekehrt war oder die Tiere keine vorangehende Eribulinbehandlung erhielten (3, 5).
 „Das sind präklinische Versuche in einem großen Mehr an Wissen, das wir zunehmend generieren“, kommentierte Wöckel. „Wir können so eine ältere Substanz wie das Eribulin noch einmal neu beleuchten.“ Dementsprechend sieht Wöckel auch zukünftig eine wichtige Rolle von Eribulin im Therapiealgorithmus: „Das sind Erklärungsansätze aus der Präklinik, weshalb Zellen an aggressivem Potenzial verlieren könnten bei einer entsprechenden Behandlung. Wann wir das Eribulin einsetzen und wo und in der Zukunft gerade auch in welcher Kombination mit den neuen Therapeutika in den Sequenzen, dafür brauchen wir Studienkonzepte.“
 
Stellenwert der Chemotherapie in neuer Therapielandschaft
 
Chemotherapien wie das Eribulin stehen inmitten einer sich stark verändernden Therapielandschaft. Neue zielgerichtete Wirkstoffe, wie CDK4/6-, mTOR- oder PARP-Inhibitoren, ermöglichen immer mehr mBC-Patienten im Rahmen personalisierter Therapieregimen ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität. Die Chemotherapie aber behält in den Leitlinien einen wichtigen Stellenwert (6). So ist ihr Einsatz in der Erstlinie des HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms leitlinienkonform im Falle eines drohenden Organausfalles, also bei hohem Remissionsdruck, oder wenn die Endokrintherapie versagt. Dr. Julius Emons, Erlangen, formulierte es auf dem Symposium so: „Der Einsatz der Chemotherapie ist Patienten mit ausgeprägter klinischer Symptomatik, schnellem Progress unter mehr als einer Endokrintherapie und drohendem Organausfall vorbehalten.“
 
Zukünftige Sequenzoptionen für TNBC
 
Für Patienten, die an dem aggressiven und schwer zugänglichen TNBC erkrankt sind, standen bislang nur wenige Optionen zur Behandlung zur Verfügung. Nun hat hier erstmals eine Immuntherapie zusammen mit einem Taxan (Atezolizumab + nab-Paclitaxel) einen signifikanten Überlebensvorteil bei PD-L1-positiven Patienten gegenüber der alleinigen Gabe des Taxans gezeigt (10). Prof. Frederik Marmé, Mannheim, erklärte in Hinblick auf diese neuen Daten und eine potentielle Therapiesequenz für diese Patientengruppe: „Im metastasierten Stadium wird hier zukünftig sicherlich die Gabe der Kombination Atezolizumab + nab-Paclitaxel in der ersten Linie zum Standard werden. Eribulin könnte dann für die Zweitlinie eine sinnvolle Option sein, in Anbetracht der Überlebensvorteile, die die Substanz in dieser Patientenpopulation gegenüber anderen Chemotherapien gezeigt hat. Selbstverständlich müssen bei diesen Therapieentscheidungen immer die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden.“

Quelle: Eisai

Literatur:

(1) Cortes J et al. Lancet. 2011; 377: 914-23.
(2) Fachinformation Halaven®, Stand: Januar 2019.
(3) Funahashi Y et al. Cancer Sci. 2014; 105: 1334-1342.
(4) Yoshida T et al. Br J Cancer. 2014; 110: 1497-1505.
(5) Ozawa Y et al. EJC. 2014; 50:17.
(6) Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V.: Guidelines Breast Version 2019.1D
(7) Kaufman PA et al. J Clin Oncol. 2015 Feb 20; 33 (6): 594-601.
(8) Twelves C et al. Breast Cancer Res Treat. 2014; 148: 553-61.
(9) Lambert AW et al. Cell. 2017; 168 (4): 670-691.
(10) Schmid P et al. ESMO 2018. Abstract Nr. LBA1_PR.


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