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Medizin
07. September 2016

ESR1-Mutationen bei mBC mit schlechterem Outcome assoziiert

Eine Sekundäranalyse der BOLERO-2-Studie* untersuchte zellfreie DNA (cfDNA) auf die Prävalenz von ESR1-Mutationen (Y537S and D538G) und deren Bedeutung für das klinische Outcome bei Östrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom. Von 541 der 724 Patientinnen (74,7%) waren Plasmaproben zugänglich. Die Analyse mittels ddPCR-Methode zeigt ein schlechteres Outcome bei Vorliegen von ESR1-Mutationen.
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Mutationen des "Estrogen receptor α" (ESR1) fördern bei metastasiertem Mammakarzinom im in-vivo-Modell ligandenunabhängige Rezeptor-Aktivierung und Resistenz gegen eine anti-Östrogenentherapie.

Y537S und D538G waren die häufigsten Mutationen im ESR1. 28,8% der 541 auswertbaren Patientinnen hatten entweder eine D538G- oder Y537S-Mutation, 30 Patientinnen wiesen beide Mutationen auf.

Diese Mutationen waren mit einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert: Wildtyp: 32,1 Monate OS [95% KI, 28,09-36,40 Monate]; D538G: 25,99 Monate OS [95% KI, 19,19-32,36 Monate]; Y537S: 19,98 Monate [13,01-29,31 Monate]; beide Mutationen: 15,15 Monate [95% KI, 10,87-27,43 Monate].

Die Gruppe mit D538G-Mutation erreichte einen ähnlichen Benefit im progressionsfreien Überleben wie die Wildtyp-Gruppe durch die Zugabe von Everolimus zu Exemestan (Hazard Ratio 0,34 [95% KI, 0,02-0,57].

ESR1-Mutationen kommen bei metastasiertem Brustkrebs häufig vor. Y537S- und D538G-Mutationen sind mit einer aggressiveren Tumorbiologie assoziiert.

*Die doppelblinde Phase-III-Studie BOLERO-2 randomisierte Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs aus 189 Zentren in 24 Ländern nach Vortherapie mit einem Aromatase-Inhibitor für entweder Exemestan plus Placebo oder Exemestane plus den mTORC1-Inhibitor Everolimus.
Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT00863655


****
Fuqua et al. kommentieren: Von den auswertbaren Proben (fast alle Primärtumoren) der BOLERO-2-Studie wiesen 5% der Patientinnen ESR1-Mutationen auf – gegenüber 2% der Primärtumoren in der "The Cancer Genome Atlas (TCGA) study". Chandarlapaty et al. haben mittels ddPCR (digital drop polymerase chain reaction) in zellfreier DNA ein häufigeres Vorkommen spezifischer ESR1-Mutationen bei fortgeschrittenem Mammakarzinom festgestellt. Die Verwendung sensitiver Methoden wie die mutationsspezifische ddPCR hat das Verständnis der Genom-Basis bei Krebs verändert und die extreme Komplexität und Heterogenität bei metastasiertem Brustkrebs enthüllt; Y537S- und D538G-Mutationen sind möglicherweise negative Prognosefaktoren, dies muss aber erst durch weitere Studien mit entsprechendem Design bestätigt werden.
(übers. v. AB)

Quelle: JAMA Oncology 2016

Literatur:

Sarat Chandarlapaty, Michael Gnant, José Baselga et al.
Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer. A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial
JAMA Oncol. Published online August 11, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1279
http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2542919

Suzanne A. W. Fuqua, Yassine Rechoum, Guowei Gu et al.
ESR1 Mutations in Cell-Free DNA of Breast Cancer. Predictive “Tip of the Iceberg” ONLINE FIRST
JAMA Oncol. Published online August 11, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1268
http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2542912
 


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