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Medizin
20. September 2016

Mausmodell: RANKL-Inhibitoren auch bei Brustkrebs?

Das Vorkommen einer RANK-Expression steht im Zusammenhang mit einer schlechten Brustkrebsprognose, wobei das therapeutische Potenzial dieser Beobachtung noch unklar ist. Der Rank-Ligand (RANKL) und sein Rezeptor RANK sind Downstreak-Effektoren im Progesteron-Signalweg. Eine RANK-Expression kommt gehäuft bei Hormonrezeptor-negativen Adenokarzinomen vor, was eine weitere Rolle im RANK-Signalweg – jenseits der hormonabhängigen Funktion – nahelegt.
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Um die Rolle des RANK-Signalweges  bei Tumorbildung zu untersuchen, wurde bei einer Studie der Maus-Mammatumorvirus (Polyoma Middle T = MMTV-PyMT) verwendet, der die Muster einer RANK- und RANKL-Expression beim menschlichen Adenokarzinom der Mamma nachahmt. Ergänzende genetische und pharmakologische Ansätze zeigen, dass eine Inhibierung des RANK-Signalwegs den Pool an Tumorstammzellen drastisch reduziert, die Tumor- und Metastasenbildung senkt und die Sensibilität auf die Chemotherapie erhöht.

Die genomweiten Expressionsanalysen zeigten, dass eine Anti-RANKL Therapie die laktogene Differenzierung von Tumorzellen fördert. Zudem wirkt RANK in den Tumorzellen als negativer Regulator der Ap2 Transkriptionsfaktoren und verstärkt den Wnt-Agonisten Rspo1 sowie die Sca1-Population, die in Tumor-initiierenden Zellen vermehrt angetroffen werden.

Zusätzlich wurde entdeckt, dass die Expression von TFAP2B und dem RANK Inhibitor OPG bei menschlichem Brustkrebs korrelieren und dass diese mit Rezidiv-freien Tumoren assoziiert sind.

Diese Ergebnisse sprechen für die Verwendung von RANK-Ligand-Hemmern zur Verringerung von Rezidiven und Metastasierung bei Brustkrebspatienten, aufgrund der Fähigkeit der RANKL-Inhibitoren, eine Tumorzelldifferenzierung einzuleiten.

(übers. v. Red., siko)

Quelle: Cancer Res.

Literatur:

Yoldi G, Pellegrini P, Trinidad EM et al.
RANK signaling blockade reduces breast cancer recurrence by inducing tumor cell differentiation. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2745
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27480274


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