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Medizin
26. November 2015

HER2-positives Mammakarzinom: Trastuzumab-Emtansin plus CTLA-4/PD-1-Blockade als neuer Ansatz

Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einer Therapie kombinieren, welche die Bekämpfung von Tumorzellen durch das Immunsystem stimuliert: dieser Ansatz mit Trastuzumab-Emtansin und einer CTLA-4/PD-1-Blockade eröffnet neue Therapieoptionen bei der Behandlung von Brustkrebs, berichten die Forscher in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine.

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Bei nahezu jeder fünften Brustkrebspatientin befinden sich auf der Oberfläche der Tumorzellen überdurchschnittlich viele HER2-Rezeptoren – Moleküle, die Signale von Wachstumsfaktoren ins Zellinnere weiterleiten. Die Fülle an Rezeptoren hat zur Folge, dass sich die Krebszellen rasch teilen und der Tumor überdurchschnittlich schnell wächst. Dagegen kommen seit einigen Jahren sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody-drug-conjugates, kurz: ADCs) zum Einsatz, die über eine doppelte Wirkung verfügen: Sie bestehen einerseits aus einem Antikörper, welcher gezielt an den Rezeptor der Tumorzellen bindet und die Signale für die Vermehrung unterbricht. Andererseits dienen die ADCs als Transportvehikel für eine chemische Substanz, welche mit dem Antikörper zur Krebszelle gelangt und den Tod der Zelle auslöst. Dabei hat sich gezeigt, dass die Verwendung von bestimmten zelltötenden Substanzen auch die körpereigene Immunantwort günstig beeinflussen kann.

Forscher um Prof. Alfred Zippelius vom Departement Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel sind nun einen Schritt weitergegangen: In einer präklinischen Studie an Mausmodellen kombinierten sie das ADC Trastuzumab-Emtansin mit dem Einsatz einer zusätzlichen Immuntherapie, die zum Ziel hat, das Immunsystem für die Bekämpfung der Tumore zu aktivieren. Dazu nahmen sie sogenannte immunregulatorische Checkpoints ins Visier, die das Immunsystem im Zaum halten, indem sie die Aktivierung von Abwehrzellen bremsen, wenn eine Schädigung von gesunden Körperzellen droht. Durch die Gabe eines komplementären Antikörpers blockierten sie die Funktion von zwei solchen Checkpoints, womit verschiedene Typen der körpereigenen T-Zellen aktiviert wurden. Für sich alleine zeigte diese Immunantwort zwar keinen unmittelbaren Effekt auf die Bekämpfung des Tumors, aber in Kombination mit dem ADC liessen sich bei Mäusen die Krebszellen effektiv bekämpfen. Die Forscher konnten darüber hinaus zeigen, dass sogenannte regulatorische T-Zellen im Rahmen der Immunantwort eine schützende Rolle einnehmen. Erst nach ihrer Entfernung zeigten sich als Folge der ungehemmten Immunantwort auch Entzündungen und Gewebeschäden.

„Unsere Resultate deuten darauf hin, dass sich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate für eine Verwendung in einer Kombinationstherapie eignen, was neue Perspektiven für die Behandlung von Brustkrebs eröffnet“, kommentiert Erstautor Dr. Philipp Müller die Bedeutung der Studie.

Quelle: Universität Basel

Literatur:

Philipp Müller, Nadia Harbeck, Ulrike Nitz, Oleg Gluz et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) renders HER2+ breast cancer highly susceptible to CTLA-4/PD-1 blockade. Science Translational Medicine (2015), doi: 10.1126/scitranslmed.aac4925
http://stm.sciencemag.org/content/7/315/315ra188


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