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Medizin
20. August 2015

HER2+/HR+ Mammakarzinom: ADAPT-Substudie stellt Therapiedeeskalation in Aussicht

Die Besonderheit in der ADAPT-Studie ist die 3-wöchige Subtypen-spezifische Therapie vor der Biopsie, um ein Risiko-Assessment durchzuführen. Prof. Nadia Harbeck, München, präsentierte auf der ASCO-Jahrestagung die Ergebnisse des Subprotokolls für HER2-positive und Hormonrezeptor-positive (HR+) Mammakarzinome, die auf die Möglichkeit einer Deeskalationstherapie hinweisen.

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Gegenwärtiger Standard in der Therapie des HER2+ Mammakarzinoms ist eine Chemotherapie in Kombination mit einer anti-HER2-Therapie unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Allerdings ist das HER2+/HR+ Mammakarzinom ein eigener Subtyp, das in der Regel nach neoadjuvanter Chemotherapie + anti-HER2-Therapie geringere Ansprechraten zeigt. Für diese Patientinnengruppe könnte auch eine HER2-Blockade plus endokrine Therapie ohne Chemotherapie eine effektive Therapieoption darstellen. Diese Hypothese unterstützen unter anderem die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Studie von Rimawi et al. (1) und eine Meta-Analyse von Cortazar et al. (2).

In der Substudie (ADAPT HER2+/HR+), über die Harbeck berichtete, wurden die Patientinnen in 3 Therapiearme randomisiert: zu T-DM1 (3,6 mg/kg), zu T-DM1 (3,6 mg/kg) + endokrine Therapie (ET) oder zu Trastuzumab + endokrine Therapie. T-DM1 (Trastuzumab Emtansin, Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, dessen zweite Komponente DM1 ein sehr potenter Mitosehemmer ist, der durch die Ankopplung an den Antikörper zum Tumor transportiert wird.

Einschlusskriterien waren eine bestätigte Östrogenrezeptor(ER)- und/oder Progesteronrezeptor(PR)-Positivität (≥ 1%) und ein in einem Zentrallabor bestätigter HER2+ Tumor. Weitere Einschlusskriterien waren: cT1c-cT4a-c, alle cN, keine klinische Evidenz für Fernmetastasen, adäquate Organfunkton, LVEF ≥ 50%.

Zwischen 9/12 und 4/15 konnten 376 Patientinnen randomisiert werden. Primärer Endpunkt war der Vergleich der pathologischen Komplettremissionen (pCR) jedes T-DM1-Armes (+/-endokrine Therapie) vs. Trastuzumab plus endokrine Therapie. Eine pCR war definiert als kein invasives Karzinom in Brust und Lymphknoten. Die geplante Interimsanalyse (n=130) wurde dem DSMB (Data and Safety monitoring board) im Januar 2015 präsentiert, das empfahl, die Studie frühzeitig zu schließen.

Die pCR-Raten waren deutlich höher in den beiden T-DM1-haltigen Armen (T-DM1: 40,5%, T-DM1 + ET: 45,8%, Trastuzumab + ET 6,7% (p<0,001 A oder B vs. C). Der Unterschied zwischen den beiden T-DM1-haltigen Armen war im Gesamtkollektiv nicht signifikant. Allerdings bestand ein Unterschied zwischen den T-DM1-Armen in Abhängigkeit vom Menopausenstatus. Bei den prämenopausalen Patientinnen erhöhte sich durch die Addition einer endokrinen Therapie die pCR-Rate von 26% auf 46%. Bei den postmenopausalen Patientinnen lag die pCR-Rate im T-DM1 Arm bei 60% und im T-DM1 + ET Arm bei ca. 47%. „Es handelt sich um eine Interimsanalyse mit noch relativ wenigen Patientinnen“ so Harbeck, „doch ist dies ein interessantes Ergebnis, das weiter evaluiert werden sollte.“ Harbeck betonte, dass es sich bei diesen Patientinnen um keine low-risk-Population handelte. Mehr als die Hälfte war prämenopausal und etwa die Hälfte hatte Tumoren > 2 cm, ein Drittel war klinisch nodal-positiv und fast 80% hatten G3-Tumoren. Das mediane Ki-67 lag bei 35% in den T-DM1-Gruppen und bei 30% im Kontrollarm.

In der Biomarkeranalyse konnte keine signifikante Relation zwischen pCR und dem Ansprechen des Proliferationsmarkers Ki-67 gezeigt werden, jedoch zwischen pCR und einem frühen Tumoransprechen – z.B. niedrige Zellularität oder Ki-67 Abfall ≤ 10%. 50% der „early Responder“ hatten eine pCR vs. 23,4% der Patientinnen ohne frühes Tumoransprechen (p=0,04). In allen 3 Armen konnte die Studienmedikation ohne Probleme über die geplanten Zyklen verabreicht werden. Es gab 16 schwerwiegende Ereignisse bei 13 Patienten (bis Grad 3, keine Grad 4 NW).  Jedoch standen nur 7 in Verbindung mit der Studienmedikation und alle Patienten erholten sich vollständig.

Somit erreichten nach 12 Wochen mehr als 40% der mit T-DM1 behandelten Patientinnen eine pCR bei niedriger Toxizität, was zeigt, dass eine Therapie Deeskalation möglich ist. T-DM1 sollte weiter evaluiert und ein Vergleich von T-DM1 vs. Standard-Chemotherapie + duale Blockade (Trastuzumab + Pertuzumab) sollte durchgeführt werden, sagte Harbeck abschließend.

Anita Schweiger

Quelle: ASCO 2015, Abstract #506

Literatur:

(1) http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/04/ 08/JCO.2012.44.8027.full.pdf
(2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24529560


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