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28. November 2018

mCRC: Therapieentscheidung anhand des Mutationsstatus und der Primärtumorlokalisation treffen

Bei einem Symposium im Rahmen des DGHO  fasste Prof. Dr. Gerald Prager, Wien, die Erst- und Zweitlinienstandards beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) zusammen. Er gab einen Überblick, wie anhand molekularer Profile und der Primärtumorlokalisation die Wahl der Erstlinientherapie getroffen wird und welche Konsequenzen sich daraus für die Zweitlinientherapie ergeben.
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Nicht jeder Patient, der fit genug sei, in der Erstlinie mit einer Kombinationschemotherapie behandelt zu werden, könne auch in einer Zweit- oder Drittlinie behandelt werden: nur etwa 2 Drittel der Patienten könnten einer Zweitlinientherapie zugeführt werden und nur knapp die Hälfte einer Drittlinientherapie, so Prager. In der Erstlinie solle die Reduktion der Tumorlast angestrebt und ein möglichst langes progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht werden, in der Zweit- und Drittlinie stünden Krankheitsstabilisierung, Verlängerung des Gesamtüberlebens und Erhaltung der Lebensqualität im Vordergrund. Für die Entscheidung, mit welcher Induktionstherapie die Behandlung begonnen werden solle, könnten Guidelines helfen, doch Prager gab zu bedenken, dass die ESMO Clinical Practice Guidelines bereits 4 Jahre alt und daher nicht mehr aktuell seien (1). Die ESMO-Therapiealgorithmus-Guidelines aus dem Jahr 2016 hält der Experte „nach wie vor großteils noch gut verwendbar“ (2).

Erstlinientherapie

Ist der Patient fit genug für eine Kombinationschemotherapie und besteht das Therapieziel in einer Tumorschrumpfung, sollte zunächst der Mutationsstatus erfasst werden, bevor eine Therapieentscheidung getroffen wird. Die häufigsten molekularen Veränderungen beim mCRC sind Mutationen im RAS- (45%) und BRAF-Gen (8%). Neben dem Mutationsstatus ist die Lokalisation des Primärtumors im links- oder rechtsseitigen Colon ein weiterer Stratifizierungsfaktor in der Behandlung des mCRC, denn die Tumorbiologie unterscheidet sich: Bei Tumoren des rechtsseitigen Colons liegen häufiger eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und BRAF-Mutationen vor, links kommen häufiger eine chromosomale Instabilität sowie RAS- und p53-Mutationen vor. Deshalb sprechen sie auch unterschiedlich gut auf verschiedene Therapien an. "D.h wir sollten eigentlich unsere Patienten mit CRC vor Beginn der Erstlinientherapie subgruppieren", meint Prager.

RAS-Mutation: Anti-VEGF-Strategie + Chemotherapie

Für RAS-mutierte Patienten steht firstline nur ein Anti-VEGF-Antikörper, nämlich Bevacizumab (Bev), zur Verfügung, der laut ESMO mit einer Polychemotherapie kombiniert werden sollte. Hier besteht die Qual in der Wahl der Chemotherapie: Wenn mit Oxaliplatin begonnen wird (FOLFOX/XELOX), bestehen in der Zweitlinie 3 Optionen: Therapie mit Bev „beyond progression“ fortführen, aber das Chemotherapie-Backbone ändern und auf Irinotecan (FOLFIRI) umsteigen oder Irinotecan mit dem Anti-VEGF Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab (Cyramza®) oder Aflibercept kombinieren. Wird hingegen mit Irinotecan in der Erstlinie begonnen, gibt es nur eine Zweitlinienoption: Oxaliplatin + Bev. In der Drittlinie stehen Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib zur Auswahl.

Ein anderes Konzept sieht vor, mit einer Triple-Kombination (FOLFOXIRI) noch aggressiver zu starten. In der TRIBE-Studie zeigte FOLFOXIRI + Bev im Vergleich zu FOLFIRI + Bev u.a. bei RAS-mutierten Patienten einen Vorteil im medianen PFS (12,0 Monate vs. 9,5 Monate; HR=0,82; 95%-KI: 0,61-1,09) und im medianen OS (30,8 Monate vs. 23,1 Monate; HR=0,86; 95%-KI: 0,60-1,22). Vor allem bei rechtsseitigem Primärtumor bringt die Dreierkombination + Bev einen Benefit: hier ist das mOS 5,8 Monate länger (3). Allerdings ist bei einer Dreierkombination im Vergleich zu einer Zweierkombination auch mit signifikant mehr, v.a. schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen (Grad 3/4) wie Diarrhoe (19% vs. 11%), Stomatitis (9% vs. 4%) und Neutropenie (50% vs. 20%) zu rechnen. Eine febrile Neutropenie trat jedoch nicht signifikant häufiger auf (9% vs. 6%; p=0,315).

RAS-WT + linksseitiger Primärtumor: Anti-EGFR-Strategie + Chemotherapie

Etwa 33% der linksseitigen und 14% der rechtsseitigen Primärtumoren weisen einen RAS-Wildtyp (WT) auf. Hier besteht die Option, durch Hemmung der Ligandenbindung an den EGF-Rezeptor das „downstream signaling“ über den MEK/ERK- und PI3K/AKT-Signalweg zu blockieren und so die Transkription von Onkogenen zu verhindern.

Eine Head-to-head-Metaanalyse (4) dreier Studien (FIRE-3, PEAK und CALGB), die einen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) + Chemotherapie (FOLFIRI, mFOLFOX6, FOLFOX/FOLFIRI) im Vergleich zu dem Anti-VEGF-Antikörper Bev + Chemotherapie bei RAS-WT-Patienten mit mCRC untersuchten, zeigte, dass das OS besser war, wenn Patienten in der Erstlinie mit einem Anti-EGFR-Antikörper + Chemodoublette behandelt wurden (HR=0,77; 95%-KI: 0,63-0,95). In der FIRE-3-Studie betrug der OS-Unterschied zwischen FOLFIRI + Cetuximab bzw. + Bev 8,1 Monate (5). In der CALGB-Studie gab es allerdings keinen Unterschied im OS, wenn man alle RAS-WT-Patienten betrachtete.

Die Subgruppenanalyse zeigte, dass die Seite des Primärtumors wichtig ist: das mOS für Patienten mit linksseitigem Primärtumor betrug 39,3 Monate vs. 13,6 Monate für solche mit rechtsseitigem Tumor, d.h. ein Unterschied von gut 2 Jahren (6). Eine weitere Analyse (7) bestätigte: Die Seite des Primärtumors an sich ist prognostisch für ein längeres OS. "Vor allem mCRC-Patienten mit linksseitigen Primärtumoren haben einen Nutzen von der Anti-EGRF-Therapie, während für die rechtsseitigen Primärtumoren dieser Nutzen nicht bewiesen ist", so Prager.

Zweitlinientherapie

Die Sequenzanalyse nach Versagen der Erstlinientherapie in der metastasierten Situation sei noch nicht ganz klar, so Prager. „Drei prospektive Sequenzstudien laufen zur Zeit. Aber wir haben eine Menge Evidenz, was wir in diesem Fall tun sollten", so der Experte.

Die PRIME-Studie untersuchte den Einfluss einer Anti-VEGF-basierten Zweitlinienbehandlung auf das OS nach einer Erstlinientherapie mit bzw. ohne den Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab + FOLFOX4. In einer Post-hoc-Analyse (8) wiesen Patienten, die firstline Panitumumab + FOLFOX4 und secondline eine Anti-VEGF-Therapie erhielten, mit 40 Monaten das längste OS auf. Für Patienten, die firstline nur  Chemotherapie und secondline zusätzlich Bev bekamen, betrug das OS 36,2 Monate. Folgte auf Panitumumab +  FOLFOX4 in der Zweitlinie nur eine Chemo ohne zusätzlichen Anti-VEGF-Antikörper, überlebten die Patienten median 26 Monate. Am schlechtesten schnitten die Patienten ab, die sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie keinen Antikörper, sondern nur die Chemotherapie erhielten (mOS: 20 Monate), d.h., es spreche einiges dafür, dass man nach einer Anti-EGFR-Therapie in der Erstlinie auf eine Anti-VEGF-Strategie in der Zweitlinie umstellen sollte, resümierte Prager. Die Daten weiterer Zweitlinienstudien, die Chemotherapie mit einer zusätzlichen Anti-VEGF(R)-Therapie verglichen, zeigen ziemlich konsistente Ergebnisse: unabhängig davon, ob mit (TML 18147-Studie) oder ohne Bev (E3200-Studie) vorbehandelt wurde, bringe Bev secondline einen signifikanten OS-Vorteil. Auch eine Zweitlinientherapie mit Aflibercept nach bzw. ohne Bev-Vorbehandlung (VELOUR-Studie) und Ramucirumab nach Bev in der Erstlinie (RAISE-Studie) führt zu signifikanten OS-Verlängerungen. Sowohl eine Weiterbehandlung mit Bev über den Progress hinaus, als auch Aflibercept und Ramucirumab jeweils in Kombination mit FOLFIRI nach Oxaliplatin + Bev firstline haben in den ESMO Guidelines 2016 den Empfehlungsgrad 1A erhalten.

RAISE: Jede Subgruppe profitiert von Ramucirumab

In der RAISE-Studie erhielten Patienten nach Progress während oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie + Bev in der Zweitlinie FOLFIRI + Ramucirumab oder FOLFIRI + Placebo. Das OS konnte durch Ramucirumab signifikant um fast 2 Monate verlängert werden (HR=0,84; 95%-KI:0,73-0,98; p=0,0219). Jede Subgruppe profitierte von der Zugabe von Ramucirumab und die Primärtumorlokalisation war nicht prädiktiv für die Aktivität von Ramucirumab (9). Auch das PFS wurde signifikant verbessert, mit einer HR von 0,79 zugunsten der zusätzlichen Gabe von Ramucirumab zu FOLFIRI.

Bei RAS-WT-Patienten sei es sinnvoll, in der Erstlinie nicht mit einem Anti-VEGF-Antikörper zu beginnen, sondern mit einer Anti-EGFR-Strategie, da die Vorbehandlung mit Bev mit einem signifikant verringerten PFS assoziiert ist (10). Anti-EGFR sollte bei linksseitiger Lokalisation des Primärtumors und RAS-WT in der Erstlinie gegeben werden. "Wenn Sie allerdings mit VEGF als Target beginnen, dann bleiben Sie bei Anti-VEGF", so Prager, denn die Prodige18-Studie (11) zeigte, dass bei Bev-vorbehandelten KRAS-WT-Patienten die Strategie, Anti-VEGF über die Progression hinaus weiterzugeben, einer Umstellung auf Anti-EGFR im PFS und OS überlegen war. Eine Anti-EGFR-Therapie in der Zweitlinie konnte zwar eine Effektivität zeigen, hat aber nicht zu einer Prognoseverbesserung in späteren Linien geführt.

um
Quelle: Symposium „Unruhe im Darm. Ein Überblick zum aktuellen Stand der Therapie des metastasierten CRC“, DGHO, 28.09.2018, Wien; Veranstalter: Lilly Oncology
Literatur:
(1) Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii1-9.
(2) Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016;27(8):1386-422.
(3) Cremolini C et al. Ann Oncol 2018;29(7);1528-1534.
(4) Khattak MA et al. Clin Colorectal Cancer 2015.
(5) Stitning S et al. Ann Oncol 2014;25(suppl 4):abstract LBA11
(6) Lenz HJ.
(7) Douillard JY und Pognon JP, ESMO 2016.
(8) Peeters M et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 4):abstract MC13-0024.
(9) Portnoy DC et al.  J Clin Oncol 2017;35(suppl 4s):abstract 668.
(10) Derangere V et al. Oncotarget 2016;7:9309-21.
(11) ESMO 2017, Abstract 477O.
 
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