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Medizin

19. Oktober 2017 mCRC: Gute Verträglichkeit von Ramucirumab unabhängig von Therapieregime und Tumorentität

Seit Anfang 2016 ist der Angiogenesehemmer Ramucirumab (CYRAMZA®)* in Kombination mit FOLFIRI EU-weit für die Zweitlinientherapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) zugelassen (1). Aus einer kürzlich auf dem ESMO-Kongress vorgestellten Analyse der Zulassungsstudie RAISE gibt es jetzt einen ersten Hinweis auf einen möglichen prädiktiven Biomarker für die Effektivität von Ramucirumab (2): Ein höherer Spiegel an VEGF-D im Blutplasma war in der Studie mit einer Verlängerung von progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben durch die Ramucirumab-haltige Therapie assoziiert. Präsentiert wurde auch eine Metaanalyse von Ramucirumab-Studien, die das gute Verträglichkeitsprofil der Substanz untermauert (3).
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Fachinformation
In der Phase-3-Studie RAISE an 1.072 mit Bevacizumab und Oxaliplatin vorbehandelten mCRC-Patienten hatte das Regime mit Ramucirumab plus FOLFIRI den primären Endpunkt Gesamtüberleben im Vergleich zu FOLFIRI allein signifikant verlängert (13,3 vs. 11,7 Monate; HR 0,844; p=0,0219) (4). „Das Gesamtüberleben ist in der Zweitlinien-Situation ein sehr harter Endpunkt“ betonte Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg und Lissabon, auf einem Presse-Talk am Rande des ESMO-Kongresses (5). Auf Basis der RAISE-Daten wurde Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI nach Bevacizumab und Oxaliplatin-haltiger Erstlinientherapie mit dem höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad (I, A) in die ESMO-Leitlinie zum Therapiemanagement von mCRC-Patienten aufgenommen (6).

VEGF-D als prädiktiver Biomarker?

Arnold wies darauf hin, dass für die antiangiogenetische Therapie bislang keine prädiktiven Biomarker identifiziert wurden. Von besonderem Interesse ist daher eine aktuelle retrospektive Analyse der RAISE-Studie zum Stellenwert der angiogenetischen Biomarker VEGF-C und D sowie der löslichen VEGF-Rezeptoren 1-3 (2). Bislang wurden Plasma- und Tumorproben von knapp 900 RAISE-Teilnehmern vor dem ersten Therapiezyklus zentral ausgewertet. Von allen untersuchten Biomarker-Kandidaten zeigte nur VEGF-D ein starkes Signal: Das Ramucirumab-Regime zeichnete sich bei mCRC-Patienten mit höherem initialen VEGF-D-Spiegel (≥115 pg/ml) im Blutplasma in Bezug auf Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben durch eine höhere Effektivität aus. Die 60% der RAISE-Teilnehmer mit erhöhtem VEGF-D-Spiegel profitierten von der zusätzlichen Ramucirumab-Gabe mit einem im Vergleich zum Kontrollarm um im Median 2,4 Monate verlängerten Gesamtüberleben (13,9 vs. 11,5 Monate; p=0,0022). Bei Patienten mit VEGF-D-Werten <115 pg/ml betrug die Überlebensdifferenz nur 15 Tage zugunsten von Placebo. Ähnlich fiel das Ergebnis auch beim progressionsfreien Überleben aus. Damit könnte ein Erfolg der Ramucirumab-Therapie beim mCRC möglicherweise anhand des VEGF-D-Levels vorhergesagt werden. Arnold betonte jedoch, dass diese Analyse durch weitere Untersuchungen bestätigt werden muss und noch keine klinische Relevanz hat.

Auf dem ESMO-Kongress wurde außerdem eine große Metaanalyse individueller Daten von fast 5.000 Patienten mit 5 verschiedenen Tumorentitäten vorgestellt, die in 6 randomisierten Phase-3-Studien (in den Indikationen NSCLC, CRC, Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (Kombi- und Monotherapie), sowie in den nicht zugelassenen Indikationen HCC sowie Brustkrebs) mit Ramucirumab als Monotherapie oder in Kombination behandelt worden waren (3). In der Analyse erwies sich Ramucirumab als gut verträglich; das Nebenwirkungsprofil entsprach den bekannten Erfahrungen. Die mit Ramucirumab mögliche Erhöhung des Blutdrucks ist laut Arnold ein Klasseneffekt aller Anti-VEGF-Therapien. Deshalb sollte bei antiangiogenetisch behandelten Patienten der Blutdruck kontrolliert und ggf. eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden. Arterielle und venöse Thromboembolien wurden unter Ramucirumab im Vergleich zu den Kontrollgruppen nicht vermehrt beobachtet. Auch ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen ist nicht zu befürchten: Zwar war die Gesamtrate an Blutungen erhöht; schwere Blutungen (Grad 3) waren jedoch nicht häufiger als in den Kontrollarmen.

Hochrangige Leitlinienempfehlung auch beim Magenkarzinom

Auf Basis der Phase-3-Studien RAINBOW und REGARD ist Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel und als Monotherapie auch für mit Platin- und Fluoropyrimidinhaltiger Chemotherapie vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen von Magen und gastroösophagealem Übergang zugelassen (1). Aufgrund der positiven Studiendaten wurde Ramucirumab in die NCCN-Leitlinie als Monotherapie und kombiniert mit Paclitaxel mit einer Empfehlung der Kategorie 1, in die ESMO-Leitlinie mit einer IA-Empfehlung aufgenommen (7;8). Der Einsatz von Ramucirumab findet sich auch in den Empfehlungen der DGHO-Leitlinien wieder (9). Zurzeit wird der Angiogenesehemmer in der Phase-3-Studie RAINFALL in Kombination mit Cisplatin/Capecitabin auch in der Erstlinientherapie des Magenkarzinoms geprüft. Referenztherapie im Kontrollarm ist Cisplatin/Capecitabin (+Placebo).  Die erforderlichen 660 Patienten wurden bereits rekrutiert; Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (primärer Endpunkt) werden für Anfang 2018 erwartet

* Ramucirumab ist auch zugelassen 1.) in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie; 2.) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie; sowie als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Fachinformation CYRAMZA®, Stand: Januar 2016
(2) Tabernero J et al. ESMO 2017; Poster und Abstr. 555P
(3) Arnold D et al. ESMO 2017; Poster und Abstr. 1592P
(4) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;499-508
(5) Media Lunch Talk von Lilly Oncology „ESMO 2017 Madrid“, 11. Septem-ber 2017
(6) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016; 27:1386-1422
(7) NCCN Guidelines Gastric Cancer, Version 3.2016
(8) Smyth EC et al. Ann Oncol 2016;27(suppl 5): v38-v49
(9) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html; letzter Zugriff Oktober 2017


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