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Medizin

17. Juli 2019 Lungenhochdruck: Zyklin-abhängige Kinasen in Gefäßwand Rationale für CDK-Inhibitor-Einsatz

In einem an der Justus-Liebig-Universität Gießen angesiedelten Sonderforschungsbereich wird die Entwicklung neuer Therapien bei Lungenhochdruck* (PAH) angestrebt. Das scheint nun gelungen zu sein: In der aktuellen Ausgabe von Nature Communications berichten Prof. Dr. Friedrich Grimminger und Prof. Dr. Ralph Schermuly von der Identifizierung eines molekularen Mechanismus, der die Erkrankung aus der Wand der Gefäße heraus steuert: Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs) 2, 4 und 6 sind im Lungengewebe und in isolierten Zellen von PAH-Patienten in so auffälligen Konzentrationen vorhanden wie sonst nur bei Brustkrebspatientinnen. Die moderne Krebstherapie umfasst deshalb auch eine medikamentöse Blockade dieser Schlüsselproteine.
 
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Die Autoren setzten nun diese in der Krebstherapie etablierten CDK-Inhibitoren in vorklinischen Studien ein. Sie folgten der Hypothese, dass diese CDK-Inhibitoren auch den überaktivierten Signalweg bei den Lungenkranken so wirksam hemmen, dass die Erkrankung zum Stillstand kommt. Ihre Hoffnung, den krankhaften Umbau der Blutgefäße zu stoppen, wurde bestätigt. Überraschenderweise gelang es sogar, die bereits krankhaft verengten Blutgefäße zu regenerieren.

Die Beobachtung, dass bereits entstandene krankhafte Wandververdickungen der Blutgefäße „repariert“ werden konnten, ist ein unerwarteter Erfolg. Der Einsatz von Krebsmedikamenten zur Verbesserung der Herzleistung ist eine völlig neue Perspektive. Dafür wurden im Sonderforschungsbereich 1213 „Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale“ 2 CDK-Inhibitoren, Dinaciclib und Palbociclib, verwendet, die bereits in der Tumorbehandlung erfolgreich getestet wurden. „So ist Palbociclib aufgrund seiner hemmenden Eigenschaften auf Tumorzellen für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses zugelassen“, erklärt Grimminger, der auch als Onkologe arbeitet. In den isolierten Zellen führte die gezielte Hemmung der CDKs durch Abschaltung eines nachgeschalteten Signalwegs (CDK-Retinoblastoma-Protein-E2F-Signalweg) zu einer Unterbrechung des Zellwachstums und damit zur signifikanten Abnahme der übermäßigen Zellvermehrung. In 2 experimentellen Modellen der PAH zeigte Palbociclib eine Reduzierung des krankhaften Gefäßumbaus. Damit einhergehend zeigte sich insgesamt eine deutliche Verbesserung der Herzleistung.

„Die Daten zeigen, dass die Hemmung von CDK durch Wirkstoffe wie Palbociclib eine neue Therapieoption für die Behandlung von PAH-Patienten darstellt, die am krankhaften Gefäßumbau der Lunge und des rechten Herzens ansetzt“, erklärt Schermuly. Auch wenn die Entstehung und Entwicklung einer PAH insgesamt komplex sind, lassen die Ergebnisse hoffen, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung durch die Hemmung des Gefäßumbaus eindämmen lässt und somit der Leidensdruck der Patienten verringert wird. Die Erstautoren der Arbeit Dr. Astrid Weiß und Moritz Neubauer erhielten für diese Arbeit den hochrenommierten Preis der Rene-Baumgart Stiftung bei dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie.

*Lungenhochdruck ist eine schwere, zum Tode führende Erkrankung, die durch eine starke Verengung der Lungengefäße gekennzeichnet ist. Die Betroffenen leiden bereits bei geringster Belastung oder sogar in Ruhe unter Atemnot, blauen Lippen, Beinödemen, Brustschmerzen, und klagen allgemein über schnelle Erschöpfung und Ermüdung. Die richtige Diagnose wird zumeist erst gestellt, wenn es durch die fortschreitende Überlastung zum Herzversagen kommt.

Quelle: Justus-Liebig-Universität Gießen

Literatur:

Weiss A, Neubauer MC, Ghofrani HA, Grimminger F, Schermuly RT et al.Targeting cyclin-dependent kinases for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Nature Communication, 2019 May 17;10(1):2204. doi: 10.1038/s41467-019-10135-x.
 


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