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Medizin

08. Juni 2017
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Lipid-Kinase schaltet mTor-Komplex aus

Die mTor-Kinase ist eine molekulare Schaltzentrale in der Zelle, die den Stoffwechsel, Zellteilung und Zellwachstum reguliert. Bei krankhaften Veränderungen ist eine normale Regulation jedoch nicht mehr gegeben und es wäre hilfreich, wenn man die Zentrale einfach abschalten könnte, etwa um Insulinresistenzen oder das Krebswachstum zu unterbinden. Forscher am FMP haben einen entscheidenden „off“-Schalter gefunden. Paradoxerweise handelt es sich dabei um eine Lipid-Kinase, deren Produkt bislang eher für das Aktivieren von mTor bekannt war. Die Ergebnisse lassen auf neue Therapien gegen Diabetes, Fettleibigkeit, Krebs und eine seltene angeborene Muskelkrankheit hoffen.
Sie ist am Stoffwechsel genau wie an Zellteilung und Zellwachstum beteiligt: Die mTor-Kinase gilt als wichtige Schaltzentrale in der Zelle. Stimuliert durch die Zufuhr von Zucker, Aminosäuren und Wachstumsfaktorsignalen, wozu auch der insulinähnliche Wachstumsfaktor (Insulin-like growth factor (IGF)) gehört, sorgt die molekulare Schalteinheit zum Beispiel für die Herstellung neuer Proteine oder für die Einlagerung von Fett und Kohlenhydraten in metabolisch aktiven Geweben. Bleibt eine derartige Zufuhr während einer „Hungerphase“ aus, schaltet mTor vom anabolen Aufbau- in den katabolen Abbaustoffwechsel-Modus um. Statt aus Aminosäuren neue Proteine zu produzieren, werden jetzt Reinigungsprozesse in Gang gesetzt, die kaputte Proteine, die für die Zelle oder das Organ schädlich werden könnten, entsorgen. Der reinigende Effekt des Intervallfastens wird zum Beispiel der inaktivierten mTor-Kinase zugeschrieben.

Auch bei bestimmten Krankheiten wäre es sinnvoll, den mTor-Kinase-Komplex auszuschalten. Bei Diabetes und Fettleibigkeit zum Beispiel liegen krankhafte Mutationen an der zellulären Schaltzentrale vor, ebenso bei vielen Krebserkrankungen. Aber wie und wo schaltet man einen solch komplexen Mechanismus ab?

Um das herauszufinden, haben Forscher vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin der Natur gründlich auf die Finger geschaut. Bekannt war, dass der mTor-Kinase-Komplex vom Lysosom – das ist der Ort innerhalb der Zelle, an dem er normalerweise agiert – in längeren Hungerphasen abfällt und inaktiv wird. Inaktiv wird er jedoch auch mehrmals am Tag, ohne seinen Platz an der Membran zu verlassen, z.B. wenn stimulierende Insulin Signale ausbleiben. Irgendwo hier muss es also eine natürliche Bremse von mTor geben. Die Lösung, die jetzt veröffentlicht wurde, war selbst für FMP-Direktor Prof. Dr. Volker Haucke überraschend: „Wir haben eine Lipid-Kinase gefunden, die lokal auf dem Lysosom arbeitet und mTor dort abschaltet“, sagt er. „Paradoxerweise war das Lipid-Produkt dieses Enzyms, wenn es an der Zelloberflächenmembran gemacht wird, bisher eher als wachstumsstimulierendes Lipid bekannt – also für den genau gegenteiligen Effekt.“

Wie die Forscher feststellen konnten, gibt es eine spezielle, bislang wenig erforschte Klasse II Lipid-Kinase (PI3KC2ß), welche den mTor-Komplex lokal am Lysosom ausschaltet, sobald Stimulatoren von außen fehlen. Bleiben über Nacht beispielsweise hormonelle Signale wie Insulin oder der Insulin ähnliche Wachstumsfaktor aus, wird die Lipidkinase PI3KC2ß aktiv und stellt an der Lysosomen-Membran ein Phospho-Lipid, das den mTor-Komplex in den Ruhemodus schaltet. Derweil kann das Lysosom seine eigentliche Aufgabe, den Abbau von zellulären Proteinen, übernehmen.

Mit der Entdeckung dieses „Aus“-Schalters von mTor haben die Forscher ein großes Rätsel der Grundlagenforschung gelüftet. Doch die neuen Erkenntnisse sind auch für die klinische Forschung hoch relevant. „Biomedizinische Anwendungen zu finden, war unser Ziel und dem sind wir jetzt sehr nahe gekommen“, meint Doktorand Alexander Wallroth, der die mTor-Bremse gemeinsam mit Dr. Andrea Marat, einer ehemaligen Postdoktorandin, die jetzt in New York arbeitet, entdeckte.

Ganz konkrete Anwendungsmöglichkeiten sehen die Forscher für die Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes. Das bekannte Diabetes-Medikament Metformin nutzt bereits die Repression von mTor, indem es ein Enzym aktiviert, das Teil derselben Kaskade ist wie die jetzt entdeckte Lipid-Kinase.
 
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