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Medizin

27. März 2018 Lenalidomid und Pomalidomid in der Myelomtherapie eine wichtige Option

„Immunmodulation in der Hämatologie – Multiples Myelom ... and beyond“ – so lautete der Titel des Satellitensymposiums der Celgene GmbH auf dem diesjährigen Deutschen Krebskongress (DKK), der kürzlich in Berlin stattfand. Unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Florian Bassermann, Klinikum rechts der Isar, München, wurde dabei der Wirkmechanismus der immunmodulierenden Substanzen (IMiDs®) Lenalidomid (REVLIMID®) (1) und Pomalidomid (IMNOVID®) (2) im Hinblick auf das multiple Myelom und andere Lymphomerkrankungen beleuchtet.
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Die IMiDs® zeichnen sich unter anderem durch eine Schlüsselfunktion hinsichtlich vieler moderner Kombinations­therapien zur Behandlung des multiplen Myeloms aus. Sie wirken synergistisch mit einer Reihe weiterer Anti-Myelom-Therapien und verstärken beispielsweise in der etablierten Kombination mit Dexamethason die Apoptose von Myelomzellen (3). Darüber hinaus stellen sie das tragende Gerüst – die sogenannte IMiD® Foundation – für Kombinationen mit weiteren Substanzklassen dar. Hierzu laufen aktuell Kombinationsstudien, unter anderem mit monoklonalen Antikörpern, Proteasominhibitoren und Cyclophospha­mid (4). Auf dem DKK stellte Prof. Dr. med. Mascha Binder, Hamburg-Eppendorf, im Rahmen des Celgene-Symposiums am 23. Februar 2018 unter anderem Daten zur synergistischen Wirkung der IMiDs® mit immunstimulatorischen Antikörpern wie Daratumumab vor. In ihrem Vortrag legte sie zudem die Rationale für die aktuellen Kombinationsstudien der IMiDs® mit synergistisch wirkenden Substanzen anhand des Wirkmechanismus dar. Multiples Targeting oder Targeting des Mikroenvironments bzw. der Immunfunktion sei synergistisch, so Binder.

Therapie des multiplen Myeloms: Rezidive verhindern, Überlebenszeit maximieren

IMiDs® spielen in fast allen therapeutischen Situationen beim multiplen Myelom eine bedeutende Rolle. So ist Lenalidomid als Monotherapie die bislang einzige zugelassene Erhaltungstherapie für Myelom-Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten haben (1).

Auch für Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht für eine ASZT infrage kommen, stellt eine kontinuierlich verabreichte Erstlinientherapie mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) eine wichtige Option dar: Im Vergleich zu MPT (Melphalan, Prednison, Thalidomid) erzielte die kontinuierliche Rd-Therapie in der FIRST-Studie (MM-020) signifikante Vorteile im progressionsfreien sowie im Gesamtüberleben (PFS bzw. OS). Der PFS-Vorteil war bei komplettem oder sehr gutem partiellen Ansprechen auf Rd besonders deutlich: Das Risiko für Progression oder Tod wurde im Vergleich zu MPT um 48% und im Vergleich zu Rd18 (Rd über 18 Monate) um 53% gesenkt (5). Zudem zeigte eine Netzwerk-Meta-Analyse, die 2017 veröffentlicht wurde, dass die kontinuierliche Lenalidomid-Therapie (Rd) anderen etablierten Therapien in diesem Setting überlegen ist: Sowohl das Progressions- als auch das Mortalitätsrisiko waren unter Lenalidomid signifikant niedriger als unter Vergleichstherapien wie beispielsweise VMP (Melphalan, Prednison, Bortezomib) (6).

Bei den meisten Myelom-Patienten kommt es auch bei Auswahl einer optimal geeigneten Erstlinientherapie zu einem Rezidiv (7). Im Rezidiv gibt es heute ebenfalls eine Reihe effektiver therapeutischer Strategien, die auf der IMiD® Foundation basieren. Zu den zugelassenen Optionen zählen die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason mit Carfilzomib, Daratumumab, Elotuzumab oder Ixazomib (8). Hierbei ergänzen sich die zytotoxischen bzw. immunmodulierenden Effekte der jeweiligen Einzelsubstanzen.

Haben Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (rrMM) eine Lenalidomid- sowie eine Bortezomib-haltige Therapie erhalten und unter der letzten Therapie einen Progress gezeigt, kann Pomalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason ab der dritten Therapielinie zum Einsatz kommen (2). Auch dieses IMiD® der zweiten Generation wird zunehmend als tragendes Gerüst von Kombinations­therapien bei rrMM geprüft und beispielsweise zusammen mit Wirkstoffen wie Daratumumab oder Bortezomib in Phase-III-Studien getestet (4). Eine weitere Kombination, bestehend aus Pomalidomid und dem Proteasominhibitor Marizomib, wird laut Binders Vortrag auf dem DKK ebenfalls aktuell untersucht. Dabei zeigen sich synergistische Effekte, die über eine Aktivierung von Caspasen zur Apoptose führen (9).

Quelle: Celgene

Literatur:

(1) Fachinformation REVLIMID®, Stand September 2017.
(2) Fachinformation IMNOVID®, Stand September 2016.
(3) Quach H, et al. Leukemia 2010;24:22-32.
(4) Datenbank Clinical Trials. https://clinicaltrials.gov/.
(5) Facon T, et al. Blood 2017, epub ahead of print. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-795047.
(6) Weisel K, et al. Leuk Lymphoma 2017;58(1):153-161.
(7) Hulin C, et al. Leuk Res 2017 Aug;59:75-84.
(8) Moreau P, et al. Ann Oncol 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52-iv61.
(9) Das DS, et al. Br J Haematol 2015;171:798-812.


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